Estudio de fase I de ipilimumab (anti-CTLA-4) en niños y adolescentes con cáncer resistente al tratamiento

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

EDAD: Los pacientes deben ser mayores o iguales a 1 año y menores o iguales a 21 años.

DIAGNÓSTICO: Tumores sólidos confirmados histológicamente, que pueden incluir, entre otros, rabdomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos, la familia de tumores del sarcoma de Ewing, osteosarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Los pacientes con melanoma son elegibles. Los pacientes con antecedentes previos de metástasis en el SNC son elegibles si las metástasis han sido tratadas con cirugía y/o radioterapia, están clínicamente estables como lo demuestra que no requieren corticosteroides, el paciente no tiene déficits neurológicos en evolución y no hay progresión en las anomalías cerebrales residuales sin cambios específicos. tratamiento durante 4 semanas.

ENFERMEDAD MEDIBLE/EVALUABLE: Los pacientes deben tener tumores medibles o evaluables.

TERAPIA PREVIA:

• El cáncer del paciente debe haber recaído después o no haber respondido a la terapia estándar y/o el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que prolongue la supervivencia.
• Los pacientes deben haber completado su última dosis de irradiación, quimioterapia, anticuerpos monoclonales o terapia de investigación al menos 4 semanas antes de la inscripción. Para los pacientes que se han sometido a un trasplante autólogo de células madre, deben haber transcurrido al menos 3 meses desde el trasplante.

• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos (hasta un grado 1 o menos) de toda la terapia anterior antes de la inscripción, con la excepción de lo siguiente:

  • Toxicidad hematológica: recuperación a los niveles requeridos a continuación
  • Niveles bajos de electrolitos (estas personas deben recibir la suplementación adecuada)
  • Para pacientes en terapia anticoagulante o con anomalías de coagulación preexistentes, PT, PTT debe volver a la línea base.
  • Las pruebas de función hepática deben resolver los valores requeridos a continuación
  • Hipoalbuminemia de grado 3
  • Alopecia
  • Esterilidad

ESTADO DE RENDIMIENTO: Los pacientes mayores de 10 años deben tener un puntaje de Karnofsky mayor o igual a 50 y los niños menores de 10 años deben tener un puntaje de Lansky mayor a 50. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o debilidad, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos del cálculo de la puntuación de rendimiento.

FUNCIÓN HEMATOLÓGICA: Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, definida como un recuento absoluto de granulocitos periféricos mayor o igual a 1000/microL, hemoglobina mayor o igual a 8 gm/dl y un recuento de plaquetas mayor o igual a 50 000/ microL (puede corregirse con transfusiones).

FUNCIÓN HEPÁTICA: Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT), menor o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). Bilirrubina total normal.

FUNCIÓN RENAL: Los pacientes deben tener una creatinina sérica normal ajustada por edad (consulte la tabla a continuación) O una depuración de creatinina mayor o igual a 70 ml/min/1,73 m(2).

NIVEL MÁXIMO DE CREATININA SÉRICA PARA LA EDAD:

• Para niños cuya edad es menor o igual a 5 años, 0,8 mg/dL
• Para niños cuya edad es mayor de 5 años pero menor o igual a 10, 1,0 mg/dL
• Para niños cuya edad es mayor de 10 pero menor o igual a 15, 1.2 mg/dL
• Para niños mayores de 15 años, 1,5 mg/dL

ENFERMEDAD INFECCIOSA:

-Se excluirá del ensayo a un paciente con hepatitis viral (VHB, VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) para limitar las variables de confusión en la evaluación de la toxicidad hepática potencial de ipilimumab y el impacto incierto de la administración de ipilimumab en la replicación viral. No se requerirá serología a menos que se sospeche clínicamente de infección. Un título positivo de hepatitis B no excluye a un paciente si se ha realizado la inmunización y si no hay antecedentes de enfermedad.

CONSENTIMIENTO INFORMADO: Todos los pacientes o sus tutores legales (si el paciente es menor de 18 años) deben firmar un documento de consentimiento informado (Pediatric Oncology Branch, protocolo de detección del NCI para pacientes NIH) antes de realizar estudios para determinar la elegibilidad del paciente. Después de la confirmación de elegibilidad, todos los pacientes o sus tutores legales deben firmar voluntariamente el consentimiento informado específico del protocolo aprobado por el IRB para documentar su comprensión de la naturaleza de la investigación, los riesgos de este estudio y su disposición a recibir la terapia y someterse a los estudios de investigación involucrados, incluida la farmacocinética. estudios. El consentimiento debe firmarse antes de realizar cualquier estudio relacionado con el protocolo (esto no incluye las pruebas de laboratorio de rutina ni los estudios por imágenes necesarios para establecer la elegibilidad). Cuando corresponda, los pacientes pediátricos se incluirán en todas las discusiones para obtener el asentimiento verbal.

PODER NOTARIAL DURADERO (DPA): A los pacientes mayores o iguales a 18 años se les ofrecerá la oportunidad de asignar un DPA para que otra persona pueda tomar decisiones sobre su atención médica en caso de que se incapacite o tenga un deterioro cognitivo.

CONTROL DE LA NATALIDAD: Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a usar una forma médicamente aceptable de control de la natalidad que incluya la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio y durante los 60 días posteriores a la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del estudio y antes de cada dosis adicional de ipilimumab.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Tumores cerebrales primarios

• Enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa, como infecciones graves o disfunción orgánica, que a juicio del investigador principal o asociado comprometería la capacidad del paciente para tolerar los agentes en este ensayo o es probable que interfiera con los procedimientos o resultados del estudio. Esto incluye pero no se limita a:

  • Pacientes críticamente enfermos o médicamente inestables
  • Pacientes con infección activa u otra enfermedad sistémica significativa
  • Pacientes con diarrea activa
  • Pacientes con inflamación ocular activa, uveítis
  • Presencia de un derrame pleural sintomático
  • Pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva o alteración del ritmo cardíaco no controlada
  • Historia de hipertermia maligna
  • Concurrente o antecedentes de enfermedad autoinmune excluyendo asma estable
  • Prueba de Coombs directa positiva o antecedentes de anemia hemolítica
  • Pacientes con antecedentes de obstrucción intestinal continua o intermitente
• Radiación concurrente
• Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea.
• Las metástasis del SNC no tratadas harán que el paciente no sea elegible; sin embargo, los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC son elegibles si: las metástasis han sido tratadas con cirugía y/o radioterapia, están clínicamente estables como lo demuestra que no requieren corticosteroides, el paciente no tiene evolución neurológica los déficits y la ausencia de progresión de las anomalías cerebrales residuales sin un tratamiento específico son elegibles una semana después de la radiación o la radiocirugía. Los pacientes con lesiones asintomáticas del SNC subcenteméricas serán elegibles para el ensayo si no reciben radiación o cirugía inmediata.
• Los pacientes con antecedentes de terapia previa con ipilimumab serán excluidos de la participación en el estudio.

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes agentes inmunomoduladores dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio:

  --Terapia con corticoides sistémicos

  ---Eritropoyetina

• Ácido retinoico

  • fenretinida
  • Interferones o interleucinas
  • Proteínas de fusión de citoquinas
  • Hormona del crecimiento
  • IVIG
• Tratamiento con factores de crecimiento mieloide (GM-CSF o G-CSF) dentro de las 72 horas anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes con enfermedades autoinmunes, que incluyen anemia hemolítica autoinmune, colitis ulcerosa y hemorrágica, trastornos endocrinos (p. ej., tiroiditis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hipofisitis/hipopituitarismo autoinmune e insuficiencia suprarrenal),

granuloma sarcoideo, miastenia grave, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré.

• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas porque ipilimumab puede ser dañino para el feto en desarrollo o el niño lactante.
• Administración concurrente de cualquier otro agente en investigación.