Studio di fase I su ipilimumab (Anti-CTLA-4) in bambini e adolescenti con cancro resistente al trattamento

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

ETÀ: i pazienti devono avere un'età maggiore o uguale a 1 anno e minore o uguale a 21 anni.

DIAGNOSI: tumori solidi istologicamente confermati, che possono includere ma non sono limitati a rabdomiosarcoma e altri sarcomi dei tessuti molli, famiglia di tumori del sarcoma di Ewing, osteosarcoma, neuroblastoma, tumore di Wilm, linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin. I pazienti con melanoma sono ammissibili. I pazienti con una precedente storia di metastasi del SNC sono eleggibili se le metastasi sono state trattate con chirurgia e/o radioterapia, sono clinicamente stabili come evidenziato dall'assenza di necessità di corticosteroidi, il paziente non ha deficit neurologici evolutivi e nessuna progressione nelle anomalie cerebrali residue senza specifiche terapia per 4 settimane.

MALATTIA MISURABILE/VALUTABILE: i pazienti devono avere tumori misurabili o valutabili.

TERAPIA PRECEDENTE:

• Il cancro del paziente deve essere recidivato in seguito o non aver risposto alla terapia standard e/o lo stato attuale della malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia che abbia dimostrato di prolungare la sopravvivenza.
• I pazienti devono aver completato l'ultima dose di irradiazione, chemioterapia, anticorpi monoclonali o terapia sperimentale almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. Per i pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali devono essere trascorsi almeno 3 mesi dal trapianto.

• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici (fino a un grado 1 o inferiore) di tutte le terapie precedenti prima dell'arruolamento, ad eccezione di quanto segue:

  • Tossicità ematologica: recupero ai livelli richiesti di seguito
  • Bassi livelli di elettroliti (tali individui dovrebbero ricevere un'integrazione appropriata)
  • Per i pazienti in terapia anticoagulante o con anomalie della coagulazione preesistenti, PT, PTT devono tornare al basale.
  • I test di funzionalità epatica devono risolversi ai valori richiesti di seguito
  • Ipoalbuminemia di grado 3
  • Alopecia
  • Sterilità

PERFORMANCE STATUS: i pazienti di età superiore a 10 anni devono avere un punteggio Karnofsky maggiore o uguale a 50 e i bambini di età inferiore a 10 anni devono avere un punteggio Lansky maggiore di 50. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o debolezza, ma che sono su una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini del calcolo del punteggio di prestazione.

FUNZIONE EMATOLOGICA: i pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come una conta assoluta dei granulociti periferici maggiore o uguale a 1000/microL, emoglobina maggiore o uguale a 8 gm/dl e una conta piastrinica maggiore o uguale a 50.000/ microL (può essere corretto con trasfusioni).

FUNZIONE EPATICA: Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT), inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Bilirubina totale normale.

FUNZIONE RENALE: i pazienti devono avere una creatinina sierica normale aggiustata per l'età (vedere tabella sotto) OPPURE una clearance della creatinina maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m(2).

LIVELLO MASSIMO DI CREATININA NEL SIERO PER ETÀ:

• Per i bambini di età inferiore o uguale a 5 anni, 0,8 mg/dL
• Per i bambini la cui età è maggiore di 5 ma minore o uguale a 10, 1,0 mg/dL
• Per i bambini la cui età è maggiore di 10 ma minore o uguale a 15, 1,2 mg/dL
• Per i bambini di età superiore ai 15 anni, 1,5 mg/dL

MALATTIA INFETTIVA:

-Un paziente con epatite virale (HBV, HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sarà escluso dallo studio per limitare le variabili confondenti nella valutazione della potenziale tossicità epatica di ipilimumab e dell'impatto incerto della somministrazione di ipilimumab sulla replicazione virale. La sierologia non sarà richiesta a meno che non si sospetti clinicamente un'infezione. Un titolo di epatite B positivo non esclude un paziente se è stata eseguita l'immunizzazione e se non c'è storia di malattia.

CONSENSO INFORMATO: tutti i pazienti o i loro tutori legali (se il paziente ha meno di 18 anni) devono firmare un documento di consenso informato (Pediatric Oncology Branch, protocollo di screening NCI per i pazienti NIH) prima di eseguire studi per determinare l'idoneità del paziente. Dopo la conferma dell'idoneità, tutti i pazienti o i loro tutori legali devono firmare volontariamente il consenso informato specifico del protocollo approvato dall'IRB per documentare la loro comprensione della natura sperimentale, i rischi di questo studio e la loro volontà di ricevere la terapia e sottoporsi agli studi di ricerca coinvolti, inclusa la farmacocinetica studi. Il consenso deve essere firmato prima che vengano eseguiti studi correlati al protocollo (questo non include i test di laboratorio di routine o gli studi di imaging necessari per stabilire l'idoneità). Se del caso, i pazienti pediatrici saranno inclusi in tutte le discussioni al fine di ottenere il consenso verbale.

DURABLE POWER OF ATTORNEY (DPA): ai pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni verrà offerta l'opportunità di assegnare un DPA in modo che un'altra persona possa prendere decisioni in merito alle loro cure mediche se diventano incapaci o con problemi cognitivi.

CONTROLLO DELLE NASCITE: I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico che includa l'astinenza, mentre sono in trattamento in questo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio e prima di ogni dose aggiuntiva di ipilimumab.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Tumori cerebrali primari

• Malattia sistemica non correlata clinicamente significativa, come infezioni gravi o disfunzione d'organo, che a giudizio del Principal o degli investigatori associati comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare gli agenti in questo studio o potrebbero interferire con le procedure o i risultati dello studio. Questo include ma non è limitato a:

  • Pazienti in condizioni critiche o clinicamente instabili
  • Pazienti con infezione attiva o altra malattia sistemica significativa
  • Pazienti con diarrea attiva
  • Pazienti con infiammazione oculare attiva, uveite
  • Presenza di un versamento pleurico sintomatico
  • Pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca congestizia o disturbi del ritmo cardiaco non controllati
  • Storia di ipertermia maligna
  • Malattia autoimmune concomitante o pregressa, esclusa l'asma stabile
  • Test di Coombs diretto positivo o storia di anemia emolitica
  • Pazienti con una storia di ostruzione intestinale continua o intermittente
• Radiazioni concomitanti
• Pazienti con una storia di trapianto allogenico di midollo osseo.
• Le metastasi del SNC non trattate renderanno il paziente non ammissibile, tuttavia i pazienti con una precedente storia di metastasi del SNC sono ammissibili se: le metastasi sono state trattate con chirurgia e/o radioterapia, sono clinicamente stabili come evidenziato dall'assenza di requisiti per i corticosteroidi, il paziente non ha problemi neurologici in evoluzione deficit e nessuna progressione nelle anomalie cerebrali residue senza una terapia specifica sono ammissibili una settimana dopo la radiazione o la radiochirurgia. I pazienti con lesioni del SNC subcentemeriche asintomatiche saranno eleggibili per il processo se non richiedono radiazioni o interventi chirurgici immediati.
• I pazienti con una storia di precedente terapia con ipilimumab saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.

• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti immunomodulatori entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio:

  --Terapia con corticosteroidi sistemici

  ---Eritropoeitina

• Acido retinoico

  • Fenretinide
  • Interferoni o interleuchine
  • Proteine ​​di fusione delle citochine
  • Ormone della crescita
  • IVIG
• Trattamento con fattori di crescita mieloide (GM-CSF o G-CSF) entro 72 ore prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti con malattie autoimmuni, tra cui anemia emolitica autoimmune, colite ulcerosa ed emorragica, disturbi endocrini (ad es. tiroidite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, ipofisite/ipopituitarismo autoimmune e insufficienza surrenalica),

granuloma sarcoide, miastenia grave, polimiosite e sindrome di Guillain-Barre.

• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse perché ipilimumab può essere dannoso per il feto in via di sviluppo o per il bambino che allatta.
• Somministrazione concomitante di qualsiasi altro agente sperimentale.