Фаза I исследования ипилимумаба (анти-CTLA-4) у детей и подростков с резистентным к лечению раком

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

ВОЗРАСТ: возраст пациентов должен быть больше или равен 1 году и меньше или равен 21 году.

ДИАГНОЗ: Гистологически подтвержденные солидные опухоли, которые могут включать, помимо прочего, рабдомиосаркому и другие саркомы мягких тканей, семейство опухолей саркомы Юинга, остеосаркому, нейробластому, опухоль Вильмса, лимфому Ходжкина или неходжкинскую лимфому. Пациенты с меланомой имеют право на участие. Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе подходят, если метастазы были вылечены с помощью хирургического вмешательства и/или лучевой терапии, клинически стабильны, что подтверждается отсутствием потребности в кортикостероидах, у пациента нет развивающихся неврологических нарушений и нет прогрессирования остаточных аномалий головного мозга без специфических терапии в течение 4 недель.

ИЗМЕРЯЕМОЕ/ОЦЕНОЧНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: у пациентов должны быть измеримые или поддающиеся оценке опухоли.

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:

• Рак пациента должен иметь рецидив после стандартной терапии или не реагировать на нее, и/или текущее заболевание пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость.
• Пациенты должны пройти последнюю дозу облучения, химиотерапии, моноклональных антител или экспериментальную терапию не менее чем за 4 недели до включения в исследование. Для пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию стволовых клеток, с момента трансплантации должно пройти не менее 3 месяцев.

• Пациенты должны были оправиться от токсических эффектов (до степени 1 или ниже) всей предшествующей терапии до включения в исследование, за исключением следующего:

  • Гематологическая токсичность: восстановление до уровней, необходимых ниже
  • Низкий уровень электролитов (такие люди должны получать соответствующие добавки)
  • Для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию или с ранее существовавшими нарушениями коагуляции, ПВ и АЧТВ должны вернуться к исходному уровню.
  • Функциональные тесты печени должны привести к значениям, указанным ниже.
  • Гипоальбуминемия 3 степени
  • Алопеция
  • Стерильность

СОСТОЯНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ: Пациенты старше 10 лет должны иметь показатель Карновского больше или равный 50, а дети младше 10 лет должны иметь показатель Лански больше 50. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича или слабости, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными при подсчете баллов.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ: у пациентов должна быть адекватная функция костного мозга, определяемая как абсолютное количество периферических гранулоцитов больше или равное 1000/мкл, гемоглобин больше или равное 8 г/дл и количество тромбоцитов больше или равное 50 000/мкл. микрол (может быть скорректирована переливаниями).

ФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИ: Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) меньше или равны 2,5-кратному превышению верхней границы нормы (ВГН). Нормальный общий билирубин.

ФУНКЦИЯ ПОЧЕК: у пациентов должен быть нормальный скорректированный по возрасту уровень креатинина в сыворотке крови (см. таблицу ниже) ИЛИ клиренс креатинина не менее 70 мл/мин/1,73. м(2).

МАКСИМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНОГО КРЕАТИНИНА ДЛЯ ВОЗРАСТА:

• Для детей, возраст которых меньше или равен 5 годам, 0,8 мг/дл.
• Для детей в возрасте старше 5 лет, но меньше или равно 10 лет, 1,0 мг/дл
• Для детей старше 10 лет, но меньше или равно 15 лет, 1,2 мг/дл
• Для детей старше 15 лет — 1,5 мг/дл.

ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ:

- Пациент с вирусным гепатитом (HBV, HCV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) будет исключен из исследования, чтобы ограничить смешанные переменные при оценке потенциальной гепатотоксичности ипилимумаба и неопределенного влияния введения ипилимумаба на репликацию вируса. Серология не требуется, если инфекция не подозревается клинически. Положительный титр гепатита В не исключает пациента, если была проведена иммунизация и если в анамнезе нет заболевания.

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ: все пациенты или их законные опекуны (если пациенту меньше 18 лет) должны подписать документ об информированном согласии (отделение детской онкологии, протокол скрининга NCI для пациентов NIH) до проведения исследований для определения приемлемости пациента. После подтверждения права на участие все пациенты или их законные опекуны должны добровольно подписать специальное информированное согласие, утвержденное IRB, в протоколе, подтверждающее их понимание исследовательского характера, рисков, связанных с этим исследованием, и их готовность получать терапию и проходить связанные с этим исследования, включая фармакокинетические исследования. исследования. Согласие должно быть подписано до проведения любых исследований, связанных с протоколом (это не включает рутинные лабораторные анализы или визуализирующие исследования, необходимые для установления соответствия критериям). При необходимости педиатрические пациенты будут участвовать во всех обсуждениях, чтобы получить устное согласие.

ДОЛГОСРОЧНАЯ ДОВЕРЕННОСТЬ (DPA): Пациентам старше 18 лет будет предложена возможность назначить DPA, чтобы другое лицо могло принимать решения об их медицинском обслуживании, если они станут недееспособными или умственно отсталыми.

КОНТРОЛЬ ЗА РОЖДЕНИЕМ: пациенты детородного или отцовского потенциала должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования и в течение 60 дней после последней дозы. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемой терапии и перед каждой дополнительной дозой ипилимумаба.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Первичные опухоли головного мозга

• Клинически значимое несвязанное системное заболевание, такое как серьезные инфекции или органная дисфункция, которые, по мнению главных или младших исследователей, могут поставить под угрозу способность пациента переносить агенты в этом исследовании или могут повлиять на процедуры или результаты исследования. Это включает, но не ограничивается:

  • Критически больные или нестабильные с медицинской точки зрения пациенты
  • Пациенты с активной инфекцией или другим серьезным системным заболеванием
  • Пациенты с активной диареей
  • Пациенты с активным воспалением глаз, увеитом
  • Наличие симптоматического плеврального выпота
  • Пациенты с симптомами застойной сердечной недостаточности или неконтролируемым нарушением сердечного ритма
  • Злокачественная гипертермия в анамнезе
  • Сопутствующие или имеющиеся в анамнезе аутоиммунные заболевания, за исключением стабильной астмы.
  • Положительная прямая проба Кумбса или гемолитическая анемия в анамнезе
  • Пациенты с постоянной или периодической непроходимостью кишечника в анамнезе
• Параллельное излучение
• Пациенты с аллогенной трансплантацией костного мозга в анамнезе.
• Нелеченные метастазы в ЦНС делают пациента неприемлемым, однако пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если: метастазы лечились с помощью хирургического вмешательства и/или лучевой терапии, они клинически стабильны, о чем свидетельствует отсутствие потребности в кортикостероидах, у пациента нет развивающихся неврологических дефицит и отсутствие прогрессирования остаточных аномалий головного мозга без специфической терапии являются приемлемыми через неделю после облучения или радиохирургии. Пациенты с бессимптомными субцентемерными поражениями ЦНС будут иметь право на участие в исследовании, если не будет немедленной лучевой терапии или хирургического вмешательства.
• Пациенты с историей предыдущей терапии ипилимумабом будут исключены из участия в исследовании.

• Лечение любым из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение 14 дней до включения в исследование:

  --Системная кортикостероидная терапия

  --- эритропоэтин

• Ретиноевая кислота

  • фенретинид
  • Интерфероны или интерлейкины
  • Белки слияния цитокинов
  • Гормон роста
  • ВВИГ
• Лечение миелоидными факторами роста (GM-CSF или G-CSF) в течение 72 часов до включения в исследование.
• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, язвенный и геморрагический колит, эндокринные нарушения (например, тиреоидит, гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный гипофизит/гипопитуитаризм и надпочечниковую недостаточность),

саркоидная гранулема, тяжелая миастения, полимиозит и синдром Гийена-Барре.

• Беременные или кормящие женщины исключены, поскольку ипилимумаб может нанести вред развивающемуся плоду или грудному ребенку.
• Одновременное введение любого другого исследуемого агента.