放射疗法和硼替佐米和西妥昔单抗联合或不联合顺铂治疗头颈癌

背景：

• 累及头颈部的晚期鳞状细胞癌 (SCCHN) 的死亡率超过 50%，并且对功能和生活质量有显着影响。
• 使用抗表皮生长因子受体 (EGFR) 抗体西妥昔单抗（爱必妥或 C225）或 DNA 损伤剂顺铂与放射治疗 (RT) 一起治疗局部晚期 SCCHN 已显示在反应、生存和器官保存方面的改善大约为 10-20单独超过 RT 的百分比。 西妥昔单抗、顺铂和 RT 的组合目前正在研究作为 SCCHN 患者同步化疗放疗的下一个标准。
• 西妥昔单抗抑制 EGFR，EGFR 在大约 90% 的 SCCHN 中过度表达，并且与患者存活率降低有关。 EGFR 有助于激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和信号转导和激活转录因子 (STAT3) 通路，从而促进参与细胞增殖和存活的基因的诱导。
• 最近，核因子-kappaB (NF-kB) 通路已被证明是一个独立的通路，对于促生存基因的表达改变、恶性表型和预后很重要。
• 蛋白酶体抑制剂硼替佐米 (Velcade, PS-341) 可以抑制 NF-kB 和靶基因，并增加 SCCHN 中 p53 等抑癌基因的表达。 在临床前研究中，硼替佐米联合 RT、西妥昔单抗或顺铂在癌细胞中诱导的细胞毒性作用比这些单独治疗更大。
• 在此 I 期试验中，我们将确定同时给予硼替佐米与西妥昔单抗和放疗，以及西妥昔单抗、顺铂和放疗的可行性。 我们假设硼替佐米可以与这些组合一起使用，具有可接受的毒性特征和最大耐受剂量 (MTD)，证明临床活性和对 SCCHN 中 NF-kB、MAPK 和 STAT3 通路信号转导和细胞凋亡的影响。

具体的目标：

主要目标

-评估蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合西妥昔单抗，或西妥昔单抗和顺铂联合放疗治疗晚期头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 的可行性和毒性，并确定硼替佐米的 MTD 以进一步临床2期开发。

次要目标

-评估上述方案的客观缓解率、无进展生存期和总生存期。

确定硼替佐米与西妥昔单抗或硼替佐米、西妥昔单抗与顺铂抑制 NF-kB、EGFR、MAPK 和 STAT3 信号通路激活、受这些通路调节的促存活和促血管生成基因表达的作用，以及作用增殖、凋亡和血管生成。

合格：

-晚期 IV 期 SCCHN 患者，既往无颈部放疗史，可以选择同步放疗。

设计：

• 所有患者将接受总剂量为 70 Gy 的标准放疗，每次 2 Gy/天，每周 5 天，同时接受硼替佐米和西妥昔单抗，或硼替佐米、西妥昔单抗和顺铂。
• 硼替佐米将按照剂量递增方案（0.7、1 和 1.3 mg/m2/剂量的 3 个剂量水平）静脉注射，在三个 21 天周期的前两周每周两次，每个周期包括 1 周休息，从本周开始在 RT 开始之前和总共 7-8 周。
• A 组患者接受硼替佐米、西妥昔单抗和放疗，B 组患者接受硼替佐米、西妥昔单抗、顺铂和放疗。
• 先前建立的 MTD 将用于西妥昔单抗（最初 400mg/m2，然后每周 250mg/m(2) IV）和顺铂（每周 30mg/m(2) IV）的每周给药。
• 西妥昔单抗或西妥昔单抗和顺铂将在 RT 前一周与第一剂硼替佐米一起给予，并在 RT 期间每周继续（7-8 周剂量）。 RT 完成后不会给予药物治疗。
• A 组将在 B 组之前累积，以确定硼替佐米、西妥昔单抗和 RT 组合的 MTD，然后是硼替佐米、西妥昔单抗、顺铂和 RT，用于扩展和 2 期开发。
• 将在治疗前 2 周和硼替佐米第 1 周期第 5、12 天以及第 2 和第 3 周期第 12 天收集血清和血液，用于研究药物敏感性和作用以及肿瘤反应和复发的潜在蛋白质组学和遗传标记。 血清此后每 3 个月收集一次，最多 24 个月。
• 可选的肿瘤和/或皮肤活检将在治疗开始前 2 周内和单独药物治疗期间第一周的第 5 天以及放疗开始后的第 12 天进行，用于硼替佐米与西妥昔单抗联合作用的相关研究、或硼替佐米、西妥昔单抗和顺铂对信号通路激活、细胞凋亡和其他标志物的影响，无和有 RT。 （相关研究的详细信息）。 患者将通过 CT 和 FDG-PET 预处理进行评估，并使用 WHO RECIST 标准评估 RT 后 8 周的反应。
• 研究设计和样本量为第 1 阶段，每个剂量水平 3-6 名患者以确定 MTD。 另外 6-10 名患者（每组）将在 MTD 下接受治疗，以进一步评估毒性、反应和分子相关性。 预期的样本量在 6 到 46 之间。