두경부암을 치료하기 위한 시스플라틴을 포함하거나 포함하지 않는 방사선 요법 및 보르테조밉 및 세툭시맙

배경:

• 머리와 목을 포함하는 진행성 편평 세포 암종(SCCHN)은 사망률이 50%를 초과하고 기능과 삶의 질에 상당한 영향을 미칩니다.
• 국소적으로 진행된 SCCHN을 항표피 성장 인자 수용체(EGFR) 항체 세툭시맙(Erbitux 또는 C225) 또는 방사선 요법(RT)과 병행하는 DNA 손상제 시스플라틴으로 치료한 결과 약 10-20의 반응, 생존 및 장기 보존이 개선되었습니다. RT 단독 대비 퍼센트. cetuximab, cisplatin 및 RT의 조합은 현재 SCCHN 환자에 대한 동시 화학 RT의 다음 표준으로 조사 중입니다.
• 세툭시맙은 SCCHN의 약 90%에서 과발현되고 환자 생존 감소와 관련된 EGFR을 억제합니다. EGFR은 세포 증식 및 생존에 관여하는 유전자의 유도를 촉진하는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 및 신호 전달 및 활성화 전사 인자(STAT3) 경로의 활성화에 기여합니다.
• 최근 핵 인자-kappaB(NF-kB) 경로는 생존 유전자, 악성 표현형 및 예후의 변경된 발현에 중요한 독립적인 경로인 것으로 나타났습니다.
• 프로테아좀 억제제 보르테조밉(Velcade, PS-341)은 NF-kB 및 표적 유전자를 억제할 수 있을 뿐만 아니라 SCCHN에서 p53과 같은 종양 억제 유전자의 발현을 증가시킬 수 있습니다. 보르테조밉을 RT, 세툭시맙 또는 시스플라틴과 병용하면 전임상 연구에서 개별적으로 치료하는 것보다 암세포에서 더 큰 세포독성 효과를 유도합니다.
• 이 1상 시험에서 우리는 cetuximab 및 RT, cetuximab, cisplatin 및 RT와 동시에 보르테조밉을 투여하는 가능성을 결정할 것입니다. 우리는 SCCHN에서 NF-kB, MAPK 및 STAT3 경로 신호 및 세포 사멸에 대한 임상 활성 및 효과를 입증하는 허용 가능한 독성 프로필 및 최대 허용 용량(MTD)을 가진 이러한 조합으로 보르테조밉을 투여할 수 있다고 가정합니다.

구체적인 목표:

주요 목표

-진행성 두경부 편평 세포 암종(SCCHN) 환자의 치료를 위해 프로테아좀 억제제 보르테조밉과 세툭시맙 또는 세툭시맙과 시스플라틴을 방사선과 병용하는 것의 타당성 및 독성을 평가하고 추가 치료를 위한 보르테조밉의 MTD를 확인하기 위해 임상 2상 개발.

보조 목표

- 상기 요법에 대한 객관적 반응률, 무진행 생존 및 전체 생존을 평가하기 위함.

보르테조밉과 세툭시맙 또는 보르테조밉과 시스플라틴을 병용하여 NF-kB, EGFR, MAPK 및 STAT3 신호 경로의 활성화를 억제하는 효과, 이러한 경로에 의해 조절되는 생존 촉진 유전자 및 혈관신생 촉진 유전자의 발현 및 효과를 확인하기 위해 증식, 세포 사멸 및 혈관 신생에.

적임:

-경부 방사선 이전 병력이 없고 동시 화학 RT가 선택 사항인 진행 IV기 SCCHN 환자.

설계:

• 모든 환자는 보르테조밉 및 세툭시맙 또는 보르테조밉, 세툭시맙 및 시스플라틴과 동시에 2Gy/일 분할, 주 5일 총 70Gy 선량의 표준 RT를 받게 됩니다.
• Bortezomib은 용량 증량 방식(0.7, 1 및 1.3mg/m2/용량의 3가지 용량 수준)에 따라 주당 1주 휴식을 포함하는 3개의 21일 주기 중 첫 2주 동안 매주 2회 정맥 주사로 투여됩니다. RT 시작 전 및 총 7-8주 동안.
• 그룹 A에서 환자는 보르테조밉, 세툭시맙 및 RT를 받고 그룹 B에서는 보르테조밉, 세툭시맙, 시스플라틴 및 RT를 받습니다.
• 이전에 설정된 MTD는 cetuximab(처음에는 400mg/m2, 이후 매주 250mg/m(2) IV) 및 시스플라틴(매주 30mg/m(2) IV)의 주간 투여에 사용됩니다.
• 세툭시맙 또는 세툭시맙과 시스플라틴은 RT 전 주에 보르테조밉의 첫 번째 용량과 함께 제공되며 RT 동안 매주 계속됩니다(주당 7-8회 용량). RT 완료 후에는 약물 요법을 제공하지 않습니다.
• 그룹 A는 그룹 B보다 먼저 누적되어 보르테조밉, 세툭시맙 및 RT의 조합에 대한 MTD를 확인한 다음 확장 및 2상 개발을 위한 보르테조밉, 세툭시맙, 시스플라틴 및 RT를 식별합니다.
• 혈청 및 혈액은 치료 전 2주 및 보르테조밉 주기 1의 5일, 12일, 주기 2 및 3의 12일 이내에 약물 감수성 및 효과, 종양 반응 및 재발의 잠재적인 단백질 및 유전적 마커 연구를 위해 수집됩니다. 혈청 이후 3개월마다 최대 24개월까지 수집됩니다.
• 선택적 종양 및/또는 피부 생검은 치료 시작 전 2주 이내에, 약물 단독 치료 중 첫 번째 주 5일에, 그리고 보르테조밉과 세툭시맙의 병용 효과에 대한 상관 연구를 위해 RT 시작 후 12일에 수행됩니다. , 또는 bortezomib cetuximab 및 cisplatin은 신호 경로 활성화, 세포 사멸 및 기타 마커에 대해 RT를 사용하거나 사용하지 않습니다. (상관 연구의 세부 사항). 환자는 WHO RECIST 기준을 사용하여 치료 전 CT 및 FDG-PET 및 RT 후 8주 반응에 대해 평가됩니다.
• 연구 설계 및 샘플 크기는 MTD를 확립하기 위한 1상, 용량 수준당 3-6명의 환자입니다. 독성, 반응 및 분자 상관 관계를 추가로 평가하기 위해 추가로 6-10명의 환자(각 그룹에서)가 MTD에서 치료될 것입니다. 예상 샘플 크기는 6에서 46 사이입니다.