頭頸部がんを治療するための放射線療法とボルテゾミブおよびセツキシマブ（シスプラチンの有無にかかわらず）

バックグラウンド：

• 頭頸部の進行性扁平上皮癌（SCCHN）は、死亡率が 50% を超え、機能と生活の質に重大な影響を与えます。
• 抗上皮成長因子受容体（EGFR）抗体セツキシマブ（アービタックスまたはC225）またはDNA損傷剤シスプラチンによる局所進行性SCCHNの治療と放射線療法（RT）を併用すると、反応、生存、および臓器保存において約10～20の改善が示されています。 RT 単独よりも % 増加します。 セツキシマブ、シスプラチン、RT の組み合わせは、SCCHN 患者に対する同時化学療法の次の標準として現在研究中です。
• セツキシマブは、SCCHN の約 90% で過剰発現され、患者の生存率の低下に関連する EGFR を阻害します。 EGFR は、細胞の増殖と生存に関与する遺伝子の誘導を促進する、マイトジェン活性化プロテイン キナーゼ (MAPK) およびシグナル伝達および転写活性化因子 (STAT3) 経路の活性化に寄与します。
• 最近、核因子-κB (NF-kB) 経路が、生存促進遺伝子の発現変化、悪性表現型、および予後にとって重要な独立した経路であることが示されました。
• プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ (Velcade、PS-341) は、NF-κB および標的遺伝子を阻害し、SCCHN における p53 などの腫瘍抑制遺伝子の発現を増加させることができます。 ボルテゾミブとRT、セツキシマブ、またはシスプラチンの併用は、前臨床研究におけるこれらの治療を個別に行うよりも、がん細胞に対してより大きな細胞傷害効果を誘発します。
• この第 I 相試験では、ボルテゾミブとセツキシマブおよび RT、およびセツキシマブ、シスプラチンおよび RT の同時投与の実現可能性を判断します。 我々は、SCCHNにおけるNF-κB、MAPK、STAT3経路シグナル伝達とアポトーシスに対する臨床活性と効果を実証する、許容可能な毒性プロファイルと最大耐用量（MTD）を備えたこれらの組み合わせでボルテゾミブを投与できると仮説を立てる。

具体的な目的:

主な目的

-進行性頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）患者の治療のためにプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブとセツキシマブ、またはセツキシマブとシスプラチンを放射線療法と併用することの実現可能性と毒性を評価し、さらなる治療のためのボルテゾミブのMTDを特定すること臨床第 2 相開発。

二次的な目的

-上記のレジメンによる客観的な奏効率、無増悪生存期間、および全生存期間を評価するため。

ボルテゾミブとセツキシマブ、またはボルテゾミブとシスプラチンの併用による、NF-κB、EGFR、MAPK、STAT3 シグナル経路の活性化、これらの経路によって調節される生存促進遺伝子および血管新生促進遺伝子の発現、およびその効果を阻害する効果を測定する。増殖、アポトーシス、血管新生について。

資格:

-進行したステージIVのSCCHN患者で、これまでに首への放射線照射の履歴がなく、同時化学療法が選択肢となる患者。

デザイン：

• すべての患者は、ボルテゾミブとセツキシマブ、またはボルテゾミブ、セツキシマブとシスプラチンのいずれかと同時に、2 Gy/日ずつ分割して週5日、総線量70 Gyの標準RTを受ける。
• ボルテゾミブは、用量漸増スキーマ（0.7、1、および 1.3 mg/m2/回の 3 つの用量レベル）に従って、週の初めから 1 週間の休憩を含む 3 つの 21 日サイクルの最初の 2 週間、週 2 回 IV 投与されます。 RT 開始前と合計 7 ～ 8 週間。
• グループAでは、患者はボルテゾミブ、セツキシマブおよびRTを受け、グループBではボルテゾミブ、セツキシマブ、シスプラチンおよびRTを受ける。
• 以前に確立された MTD は、セツキシマブ (最初は 400 mg/m2、その後毎週 250 mg/m2 IV) およびシスプラチン (毎週 30 mg/m2 IV) の毎週の投与に使用されます。
• セツキシマブ、またはセツキシマブおよびシスプラチンは、RTの1週間前にボルテゾミブの初回用量とともに投与され、RT中は毎週継続して投与されます（週7～8回）。 RT終了後は薬物療法は行われません。
• グループ A はグループ B の前に発生し、ボルテゾミブ、セツキシマブ、RT の組み合わせの MTD を特定し、次にボルテゾミブ、セツキシマブ、シスプラチン、RT の組み合わせで拡大とフェーズ 2 開発を行います。
• 血清と血液は、治療前 2 週間以内、ボルテゾミブ サイクル 1 の 5 日目、12 日目、サイクル 2 と 3 の 12 日目以内に、薬剤感受性と効果、腫瘍反応と再発の潜在的なプロテオミクスおよび遺伝マーカーの研究のために収集されます。その後は 3 か月ごとに、最大 24 か月ごとに徴収されます。
• オプションの腫瘍生検および/または皮膚生検は、ボルテゾミブとセツキシマブの併用効果の相関研究のために、治療開始前2週間以内、薬剤単独治療中は最初の週の5日目、RT開始後12日目に実施されます。シグナル経路活性化、アポトーシス、その他のマーカーに対するボルテゾミブ・セツキシマブとシスプラチン（RTの有無にかかわらず）。 (相関研究の詳細)。 患者は、治療前にCTおよびFDG-PETによって評価され、RT後8週間にWHOのRECIST基準を使用して反応が評価されます。
• 研究デザインとサンプルサイズはフェーズ 1 で、MTD を確立するための用量レベルあたり 3 ～ 6 人の患者です。 毒性、反応および分子相関をさらに評価するために、追加の 6 ～ 10 人の患者 (各グループ) が MTD で治療されます。 予想されるサンプル サイズは 6 ～ 46 です。