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Radiothérapie et bortézomib et cetuximab avec ou sans cisplatine pour traiter le cancer de la tête et du cou

14 décembre 2019 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase I sur le bortézomib et le cetuximab sans ou avec cisplatine en association avec la radiothérapie pour le cancer avancé de la tête et du cou

Arrière-plan:

Le bortézomib agit sur les molécules des cellules cancéreuses de la tête et du cou qui sont importantes pour la croissance et la survie des cellules. Le médicament peut aider à rendre le cancer plus sensible aux radiations et à d'autres médicaments de chimiothérapie.

Le cétuximab est un anticorps monoclonal qui a augmenté l'efficacité de la radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou lors d'essais cliniques.

Le cisplatine a réduit les cancers de la tête et du cou et amélioré la réponse au traitement et la survie lorsqu'il est associé à la radiothérapie.

Objectifs:

Déterminer la dose sûre la plus élevée de bortézomib lorsqu'il est associé au cétuximab sans ou avec cisplatine et avec radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer avancé de la tête et du cou.

Examiner les avantages et les effets secondaires de ces associations médicamenteuses avec la radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer avancé de la tête et du cou.

Admissibilité:

Patients de 18 ans et plus atteints d'un cancer avancé de la tête et du cou de stade IV qui n'ont jamais subi de radiothérapie du cou.

Conception:

Les patients seront affectés séquentiellement à l'un des deux groupes de traitement : le groupe A reçoit du bortézomib et du cetuximab à partir de la semaine précédant la radiothérapie et pendant toute la durée de celle-ci ; Le groupe B reçoit du bortézomib, du cétuximab et du cisplatine à partir de la semaine précédant la radiothérapie et pendant toute la durée de celle-ci.

Le cetuximab est administré en perfusion de 2 heures dans une veine (voie intraveineuse, IV) pour la première dose, puis sur 1 heure pour les doses hebdomadaires suivantes.
Le bortézomib est administré par injection dans une veine pendant environ 5 secondes, deux fois par semaine pendant 2 semaines, suivie d'une semaine de repos pour un total de trois cycles de traitement de 3 semaines pendant la radiothérapie.
Le cisplatine est administré une fois par semaine en perfusion IV d'une heure
La radiothérapie est administrée 5 jours par semaine pendant 7 à 8 semaines.

Suivi post-traitement :

Jusqu'à 2 semaines après la fin du traitement, les patients sont suivis une fois par semaine, y compris un examen physique, un examen des effets secondaires du traitement et des analyses de sang.
Pendant 2 mois après la fin du traitement, les patients peuvent avoir besoin de retourner à l'hôpital pour une évaluation médicale et des soins de soutien, selon leur état.
8 semaines après la fin du traitement, les patients reviennent pour une évaluation avec une anamnèse et un examen physique ; des analyses de sang; évaluation et endoscopie des oreilles, du nez et de la gorge ; CT ou IRM, ou les deux, du cou et de la poitrine ; et, si indiqué, un PET scan....

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

Le carcinome épidermoïde avancé impliquant la tête et le cou (SCCHN) a une mortalité supérieure à 50 % et un impact significatif sur la fonction et la qualité de vie.
Le traitement du SCCHN localement avancé avec l'anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) cetuximab (Erbitux ou C225) ou l'agent endommageant l'ADN cisplatine en même temps que la radiothérapie (RT) a montré des améliorations de la réponse, de la survie et de la préservation des organes, d'environ 10-20 pour cent sur la RT seule. La combinaison de cetuximab, de cisplatine et de RT est actuellement à l'étude en tant que prochaine norme pour la chimio-RT concomitante pour les patients atteints de SCCHN.
Le cétuximab inhibe l'EGFR, qui est surexprimé par environ 90 % des SCCHN et est associé à une diminution de la survie des patients. L'EGFR contribue à l'activation des voies Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) et Signal Transduction and Activating Transcription Factor (STAT3), qui favorisent l'induction de gènes impliqués dans la prolifération et la survie des cellules.
Récemment, la voie du facteur nucléaire-kappaB (NF-kB) s'est avérée être une voie indépendante importante pour l'expression altérée des gènes de prosurvie, le phénotype malin et le pronostic.
Le bortézomib, inhibiteur du protéasome (Velcade, PS-341), peut inhiber le NF-kB et les gènes cibles, ainsi qu'augmenter l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53 dans le SCCHN. Le bortézomib en association avec la RT, le cétuximab ou le cisplatine induit des effets cytotoxiques plus importants dans les cellules cancéreuses que ces traitements pris individuellement dans les études précliniques.
Dans cet essai de phase I, nous déterminerons la faisabilité d'administrer le bortézomib en même temps que le cetuximab et la RT, et le cetuximab, le cisplatine et la RT. Nous émettons l'hypothèse que le bortézomib peut être administré avec ces combinaisons avec un profil de toxicité acceptable et une dose maximale tolérée (DMT) qui démontre une activité clinique et des effets sur la signalisation et l'apoptose des voies NF-kB, MAPK et STAT3 dans le SCCHN.

Objectifs spécifiques:

Objectifs principaux

- Évaluer la faisabilité et la toxicité de l'association du bortézomib, un inhibiteur du protéasome, avec le cétuximab, ou le cétuximab et le cisplatine en même temps que la radiothérapie pour le traitement des patients atteints d'un carcinome épidermoïde avancé de la tête et du cou (SCCHN), et d'identifier la MTD pour le bortézomib pour de plus amples informations. développement clinique de phase 2.

Objectifs secondaires

-Évaluer le taux de réponse objective, la survie sans progression et la survie globale avec le schéma ci-dessus.

Déterminer les effets du bortézomib avec cetuximab, ou du bortézomib, cetuximab avec cisplatine pour inhiber l'activation des voies de signal NF-kB, EGFR, MAPK et STAT3, l'expression des gènes pro-survie et pro-angiogenèse régulés par ces voies, et les effets sur la prolifération, l'apoptose et l'angiogenèse.

Admissibilité:

-Patients atteints de SCCHN de stade IV avancé, sans antécédent de radiothérapie cervicale, pour lesquels une chimio-RT concomitante est une option.

Conception:

Tous les patients recevront une RT standard jusqu'à une dose totale de 70 Gy, en fractions de 2 Gy/jour, 5 jours/semaine, en même temps que le bortézomib et le cetuximab, ou le bortézomib, le cetuximab et le cisplatine.
Le bortézomib sera administré selon un schéma d'escalade de dose (3 niveaux de dose de 0,7, 1 et 1,3 mg/m2/dose) IV deux fois par semaine pendant les deux premières semaines de trois cycles de 21 jours qui incluent chacun une pause d'une semaine, commençant la semaine avant le début de la RT et pour un total de 7 à 8 semaines.
Dans le groupe A, les patients reçoivent du bortézomib, du cetuximab et de la RT, et dans le groupe B, du bortézomib, du cetuximab, du cisplatine et de la RT.
Les DMT précédemment établies seront utilisées pour l'administration hebdomadaire de cetuximab (400 mg/m2 initialement, puis 250 mg/m(2) IV par semaine) et de cisplatine (30 mg/m(2) IV par semaine).
Le cétuximab ou le cétuximab et le cisplatine seront administrés avec la première dose de bortézomib la semaine précédant la RT et se poursuivront chaque semaine pendant la RT (7 à 8 doses hebdomadaires). Aucun traitement médicamenteux ne sera administré après la fin de la RT.
Les groupes A s'accumuleront avant le groupe B, pour identifier le MTD pour la combinaison de bortézomib, cetuximab et RT, puis bortézomib, cetuximab, cisplatine et RT, pour l'expansion et le développement de phase 2.
Le sérum et le sang seront prélevés pour l'étude des marqueurs protéomiques et génétiques potentiels de la sensibilité et des effets des médicaments, ainsi que de la réponse tumorale et de la récurrence, dans les 2 semaines précédant le traitement et les jours 5, 12 du cycle 1 du bortézomib et le jour 12 des cycles 2 et 3. Sérum seront collectées par la suite tous les 3 mois jusqu'à 24 mois.
Des biopsies facultatives de la tumeur et/ou de la peau seront réalisées dans les 2 semaines avant le début du traitement et au jour 5 de la première semaine pendant le traitement avec des médicaments seuls, et au jour 12 après le début de la RT pour les études corrélatives des effets combinés du bortézomib avec le cétuximab , ou bortézomib cetuximab et cisplatine sur l'activation de la voie du signal, l'apoptose et d'autres marqueurs, sans et avec RT. (Détails des études corrélatives). Les patients seront évalués par CT et FDG-PET avant le traitement et pour la réponse 8 semaines après la RT en utilisant les critères RECIST de l'OMS.
La conception de l'étude et la taille de l'échantillon sont de phase 1, 3 à 6 patients par niveau de dose pour établir la DMT. De 6 à 10 patients supplémentaires (dans chaque groupe) seront traités au MTD afin d'évaluer plus avant la toxicité, la réponse et les corrélatifs moléculaires. La taille prévue de l'échantillon se situe entre 6 et 46.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 90 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Carcinome épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement, y compris les variantes, ou carcinome indifférencié/peu différencié de la tête et du cou (n'importe quel site, sauf le nasopharynx).
Maladie de stade IV non traitée auparavant (système de stadification AJCC, 6e édition), ou,
Patients présentant une maladie résiduelle ou une récidive régionale du cancer de la tête et du cou après une intervention chirurgicale et/ou une chimiothérapie, mais sans traitement antérieur par bortézomib, inhibiteur de l'EGFR ou radiothérapie de la tête et du cou. Tous ces patients doivent être éligibles pour recevoir une radiothérapie à dose complète et doivent être évalués et acceptés pour un traitement par un radio-oncologue. Le cisplatine antérieur est autorisé s'il est administré plus de 3 mois plus tôt.
Les patients sans maladie à distance cliniquement mesurable, ou ceux présentant de petites lésions asymptomatiques à distance en dehors du champ de rayonnement d'un diamètre individuel ou global inférieur ou égal à 3 cm, mais pour lesquels la palliation de la maladie locale et régionale est cliniquement justifiée seront éligibles.
N'importe quel nombre d'autres traitements systémiques antérieurs est autorisé. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets de toute intervention chirurgicale ou chimiothérapie antérieure. Une période minimale de 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) doit s'écouler entre la fin de la chimiothérapie antérieure et l'inscription à l'étude.
Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du bortézomib en association avec le cétuximab ou le cisplatine et la radiothérapie chez les patients de moins de 18 ans, et que le cancer de la tête et du cou chez les enfants est extrêmement rare, à l'exception de ceux présentant des troubles de dommages à l'ADN réparation, immunosuppression de moelle osseuse ou greffe susceptibles d'avoir une tolérance moindre à ces médicaments et à la RT, les enfants sont exclus de cette étude.
Statut de performance ECOG 0-1 (Karnofsky supérieur ou égal à 70 %).
Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
- plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
- bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, avec une augmentation de la bilirubine indirecte inférieure ou égale à 3 mg/dL
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
- créatinine dans les limites institutionnelles normales
OU
- clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m(2) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
Les effets du bortézomib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent avoir accepté d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; vasectomie préalable ; ligature des trompes ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
Fonction cognitive et neurologique adéquate pour se protéger contre, détecter et signaler les toxicités subies, et pour comprendre et signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les patients atteints d'un cancer du nasopharynx non traité auparavant (tout stade) seront exclus, mais les patients atteints d'un carcinome du nasopharynx récurrent seront éligibles.
Un traitement antérieur par radiothérapie de la tête et du cou, ou des inhibiteurs systémiques de l'EGFR ou du bortézomib n'est pas autorisé.
Patients ayant subi une chimiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au bortézomib, au cetuximab, au cisplatine ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
Patients présentant une neuropathie sensorielle périphérique de grade supérieur ou égal à 2, car le bortézomib peut entraîner une aggravation irréversible et un type douloureux de neuropathie périphérique associée à la chimiothérapie.
Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le bortézomib, le cétuximab et le cisplatine peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par bortézomib, cetuximab et cisplatine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par bortézomib, cetuximab et cisplatine. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
Les patients séropositifs pour le VIH ou les patients sous traitement antirétroviral ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacodynamiques possibles avec le bortézomib, le cétuximab et le cisplatine, en particulier la toxicité de la moelle osseuse et des muqueuses, qui pourraient affecter la DMT. Ces patients présentent un risque accru d'infections létales lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Répartition: Non randomisé
Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Évaluer la faisabilité/la toxicité de la combinaison du bortézomib, un inhibiteur du protéasome, avec le cétuximab sans/avec cisplatine en même temps que la radiothérapie pour le traitement des patients atteints de SCCHN avancé, et identifier le MTD pour le bortézomib pour un développement clinique de phase 2 plus poussé...

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
1) Évaluer le taux de réponse objective, la survie sans progression/la survie globale avec le schéma ci-dessus. 2) Déterminer les effets du bortézomib avec le cétuximab ou avec le cétuximab/cisplatine pour inhiber l'activation du signal NF-kB, EGFR, MAPK et STAT3 p...

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

Chercheur principal: Carter Van Waes, M.D., National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

5 février 2008

Achèvement primaire (Réel)

27 août 2010

Achèvement de l'étude (Réel)