达沙替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤

• 纳入标准：

• 患者必须患有转移性或不可切除的实体瘤恶性肿瘤，并且标准治疗方法不存在或不再有效。

  --患者必须有在病理学实验室/NCI 确认的癌症组织学文件。

• 患者必须停止先前的化学疗法、放射疗法、激素疗法或生物疗法至少 4 周。 接受丝裂霉素 C、亚硝基脲、贝伐珠单抗或卡铂的患者必须距离最后一次化疗 6 周。 前列腺癌患者必须继续接受 LHRH 激动剂（除非已经进行了睾丸切除术）。 患者在研究期间不应接受补充/替代疗法。 任何接受过单克隆抗体治疗的患者必须距离最后一次治疗至少 4 周。
• 入组第 2 组的所有患者必须至少有一处病变被认为可以安全进行活检，并且愿意接受三项强制性活检。 该决定将由介入放射学团队的一名成员或外科副研究员和一名副研究员做出。 对于组 1 中的患者，此要求不是必需的。
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于达沙替尼联合贝伐珠单抗用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但可能有资格参加未来的儿科 1 期联合试验。
• ECOG 体能状态 0 或 1。ECOG 体能状态 2 将根据具体情况考虑，并重点评估穿孔风险。
• 预期寿命大于3个月。

• 患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 纳入标准实验室值
  • 白细胞大于 3,000/微升
  • 血红蛋白大于或等于 10g/dl
  • 中性粒细胞绝对计数大于 1,200/microl
  • 血小板大于 100,000/微升
  • 在没有吉尔伯特综合征的情况下，总胆红素小于或等于机构正常上限的 1.5 倍
  • AST(SGOT) 和 ALT(SGPT) 小于或等于机构正常上限的 2.5 倍
  • 肌酐小于或等于 1.5 mg/dL 或肌酐清除率大于 45 mL/min/1.73 m(2) 适用于肌酐水平高于机构正常水平的患者。
  • 在没有狼疮抗凝物的情况下，活化的部分凝血活酶时间 (PTT) 小于或等于机构正常上限的 1.25 倍
  • 凝血酶原时间 (PT) 或 INR 小于或等于机构正常上限的 1.25 倍
  • 现货尿蛋白肌酐比值小于或等于0.5；如果结果为 0.5 或以上，则 24 小时尿蛋白排泄必须小于或等于 1000mg
• 患者必须已从与先前治疗相关的毒性中恢复到至少 CTEP 1 级（由 CTCAE 3.0 定义）。 首席研究员可根据具体情况考虑继发于先前治疗的神经毒性的慢性稳定 2 级周围神经病变。
• 由于达沙替尼和贝伐珠单抗联用对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，有生育能力的女性和男性必须同意为研究使用充分的避孕措施（禁欲；激素或屏障避孕方法），并且至少 3完成后几个月。 孕妇将没有资格参加研究。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 大于或等于 1 厘米的第 11.1 节中定义的可评估疾病或可测量疾病。

• 患者可能没有任何有临床意义的心血管疾病，包括：

  • 6个月内心肌梗死或室性心动过速
  • QTc 延长大于或等于 480 毫秒（Fridericia 校正）
  • 射血分数低于机构正常值
  • 主要传导异常（除非有心脏起搏器）
  • 有任何原因不明的心肺症状的患者（例如 气短、胸痛等）除心电图 (EKG) 外，还应通过基线超声心动图进行评估，根据需要进行或不进行负荷试验，以排除 QT​​c 间期延长。 可根据主要研究者的判断将​​患者转诊给心脏病专家。 有潜在心肺功能障碍的患者应排除在外

学习。

排除标准：

• 脑转移

  • 具有远程 CNS 转移病史且已通过放射疗法、伽玛刀疗法或手术进行治愈性治疗并且在大于或等于 6 个月的时间内保持无复发的患者将符合条件。
  • 并非所有患者都必须进行 CNS 成像。 但是，如果临床怀疑中枢神经系统受累，则需要对大脑进行造影 CT 或 MRI。 对于某些 CNS 转移风险相对较高的肿瘤类型，包括但不限于黑色素瘤、肾细胞癌、乳腺癌、肺癌，应进行筛查 CNS 扫描。
• 过去 6 个月内的血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞、不稳定型心绞痛或心肌梗塞。 近期（少于 3 个月的历史）静脉血栓形成事件的患者将根据具体情况考虑。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭（AHA II 级或更严重）、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。

  • 有活动性感染证据的患者必须完成抗生素治疗，并且在治疗结束后 7 天内没有临床或实验室感染证据。
  • QTc 延长（定义为 QTc 间期等于或大于 480 毫秒）或其他有临床意义的 EKG 异常
  • 患者可能没有任何有临床意义的心血管疾病，包括：
  • 6个月内心肌梗塞或室性心动过速
  • 延长的 QTc 大于或等于 480 毫秒（Fridericia 校正）
  • 射血分数低于机构正常值（如果有临床指征并且对于接受药物治疗的充血性心力衰竭患者，应该进行）
  • 主要传导异常（除非有心脏起搏器）
  • 如果在研究前进行胸腔积液，则可以考虑患有活动性胸腔积液的患者。 胸腔积液太小而无法清除的患者可根据具体情况考虑。 影像学检查偶然发现的 2 级无症状心包积液患者可根据具体情况考虑。
  • 达沙替尼主要通过 CYP3A4 肝酶代谢。 在接受达沙替尼治疗时，应考虑使用不影响 CYP3A4 的替代药物。
  • 患者不得接受任何违禁的强效 CYP3A4 抑制剂。 对于这些药物，在开始达沙替尼治疗之前需要大于或等于 7 天的清除期。

  • 普遍认为有可能引起尖端扭转型室性心动过速的 I 类药物。 在开始达沙替尼治疗之前，下列药物需要大于或等于 7 天的清除期：

    • 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺
    • 胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特
    • 红霉素、克拉霉素
    • 氯丙嗪、氟哌啶醇、美索达嗪、硫利达嗪、匹莫齐特
    • 西沙必利、苄普地尔、氟哌利多、美沙酮、砒霜、氯喹、多潘立酮、卤泛群、左美沙迪、喷他脒、司帕沙星、利多拉嗪
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者被排除在研究之外，因为可能与达沙替尼、贝伐珠单抗和/或联合治疗发生药代动力学相互作用。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 已接受达沙替尼（任何其他 Src 家族激酶抑制剂）治疗的患者将被排除在外
• 高血压定义为收缩压大于 140 毫米汞柱或舒张压大于 90 毫米汞柱，尽管进行了最佳医疗管理。
• 蛋白尿定义为蛋白肌酐比值 (UPC) 大于 1.0 的尿液点样分析
• 用香豆素、肝素或类肝素进行治疗性抗凝。 预防剂量是允许的。
• 严重的不愈合伤口（包括二次愈合的伤口）、急性或不愈合的溃疡，或骨折后 3 个月内的骨折。 排除 28 天内有腹瘘、大手术、肠梗阻或腹腔内脓肿的病史。 任何有胃肠道穿孔病史的患者都将被排除，因为贝伐珠单抗可能会增加穿孔风险。
• 出血素质的证据
• 妨碍达沙替尼给药的吞咽障碍。
• 过去 28 天内有咯血或手术史。
• 由于致命性肺出血的风险，患有肺鳞状细胞癌的患者将被排除在外。 如果患者有任何类型的原发性肺癌和咯血病史，将被排除在外。
• 高级静脉曲张的历史。
• 在试验开始和研究期间的 7 天内，不允许使用草药补充剂。 除非现有医疗条件明确指出，否则不鼓励使用维生素补充剂（高于典型的单一多种维生素）。 副研究员或首席研究员将有权决定允许使用哪些维生素补充剂。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或重组人抗体过敏。
• 使用任何其他同时进行的研究药物治疗或抗癌药物，包括激素治疗，但在进入试验时正在接受 LHRH 激动剂治疗的前列腺癌患者除外
• 孕妇被排除在本研究之外，因为贝伐珠单抗是一种 VEGF 抗体，具有潜在的致畸或流产作用。 达沙替尼是一种潜在的致畸剂。 由于母亲贝伐单抗或达沙替尼治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲在本研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。