Dazatynib w połączeniu z bewacyzumabem w leczeniu zaawansowanych guzów litych

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Pacjenci muszą mieć litego guza złośliwego, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego nie istnieją standardowe terapie lecznicze lub nie są już skuteczne.

  --Pacjenci muszą mieć dokumentację histologiczną raka potwierdzoną w Pracowni Patologii/NCI.

• Pacjenci muszą być odstawieni od wcześniejszej chemioterapii, radioterapii, terapii hormonalnej lub terapii biologicznej przez co najmniej 4 tygodnie. U pacjentów, którzy otrzymywali mitomycynę C, nitrozomoczniki, bewacyzumab lub karboplatynę, musi upłynąć 6 tygodni od ostatniego podania chemioterapii. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego muszą nadal otrzymywać agonistę LHRH (chyba że wykonano orchiektomię). Podczas badania pacjenci nie powinni otrzymywać terapii uzupełniającej/alternatywnej. Każdy pacjent, który przeszedł terapię przeciwciałem monoklonalnym musi minąć co najmniej 4 tygodnie od ostatniego zabiegu.
• Wszyscy pacjenci włączani do grupy 2 muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być gotowi do poddania się trzem obowiązkowym biopsjom. To ustalenie zostanie dokonane przez członka zespołu radiologii interwencyjnej lub współpracującego badacza chirurgicznego i współpracującego badacza. Wymóg ten nie jest konieczny dla pacjentów z grupy 1.
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania dazatynibu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale mogą kwalifikować się do przyszłych badań skojarzonych z udziałem dzieci i młodzieży.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1. Stan sprawności ECOG równy 2 będzie rozpatrywany indywidualnie dla każdego przypadku z ukierunkowaną oceną ryzyka perforacji.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Kryteria włączenia Wartości laboratoryjne
  • Leukocyty większe niż 3000/mikrol
  • Hemoglobina większa lub równa 10 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1200/mikrol
  • Płytki krwi większe niż 100 000/mikrol
  • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5-krotności instytucjonalnych górnych granic normy przy braku zespołu Gilberta
  • AST(SGOT) i ALT(SGPT) mniejsze lub równe 2,5-krotności instytucjonalnej górnej granicy normy
  • kreatynina mniejsza lub równa 1,5 mg/dl LUB klirens kreatyniny większy niż 45 ml/min/1,73 m(2) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (PTT) mniejszy lub równy 1,25-krotności ustalonej w placówce górnej granicy normy przy braku antykoagulantu toczniowego
  • Czas protrombinowy (PT) LUB INR mniejszy lub równy 1,25-krotności instytucjonalnej górnej granicy normy
  • Punktowy stosunek białka do kreatyniny w moczu mniejszy lub równy 0,5; Jeśli wynik wynosi 0,5 lub więcej, dobowe wydalanie białka z moczu musi być mniejsze lub równe 1000 mg
• Pacjenci muszą ustąpić po toksyczności związanej z wcześniejszą terapią co najmniej do stopnia 1. CTEP (zdefiniowanego przez CTCAE 3.0). Przewlekła, stabilna neuropatia obwodowa stopnia 2, wtórna do neurotoksyczności spowodowanej wcześniejszymi terapiami, może być rozpatrywana indywidualnie przez głównego badacza.
• Ponieważ nie jest znany wpływ połączenia dazatynibu i bewacyzumabu na rozwijający się ludzki płód, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (abstynencja, hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji) podczas badania i co najmniej 3 miesięcy po zakończeniu. Kobiety w ciąży nie będą mogły studiować.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Choroba możliwa do oceny lub choroba mierzalna, zgodnie z definicją w sekcji 11.1, większa lub równa 1 cm.

• U pacjentów nie mogą występować żadne istotne klinicznie choroby układu krążenia, w tym:

  • zawał mięśnia sercowego lub tachyarytmię komorową w ciągu 6 miesięcy
  • wydłużony odstęp QTc większy lub równy 480 ms (poprawka Fridericia)
  • frakcja wyrzutowa mniejsza niż norma instytucjonalna
  • poważna nieprawidłowość przewodzenia (chyba że obecny jest rozrusznik serca)
  • Pacjenci z objawami sercowo-płucnymi o nieznanej przyczynie (np. duszność, ból w klatce piersiowej itp.) należy ocenić za pomocą podstawowego badania echokardiograficznego z lub bez testu wysiłkowego, jeśli to konieczne, oprócz elektrokardiogramu (EKG) w celu wykluczenia wydłużenia odstępu QTc. Pacjent może zostać skierowany do kardiologa według uznania głównego badacza. Pacjenci ze współistniejącą dysfunkcją krążeniowo-oddechową powinni być wykluczeni z leczenia

badanie.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Przerzuty do mózgu

  • Kwalifikują się pacjenci z odległymi przerzutami do OUN w wywiadzie, którzy przeszli terapię radioterapią, terapią nożem gamma lub operacją i nie mieli nawrotu przez okres dłuższy lub równy 6 miesięcy.
  • Obrazowanie OUN nie będzie obowiązkowe dla wszystkich pacjentów. Jeśli jednak istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia ośrodkowego układu nerwowego, wymagane będzie wykonanie CT lub MRI mózgu z kontrastem. Badania przesiewowe OUN powinny być wymagane w przypadku niektórych typów nowotworów o stosunkowo wysokim ryzyku przerzutów do OUN, w tym między innymi czerniaka, raka nerkowokomórkowego, piersi, płuc.
• Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zatorowość płucna, niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego. Pacjenci z niedawnym (mniej niż 3-miesięcznym wywiadem) żylnym incydentem zakrzepowym będą rozpatrywani indywidualnie.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II lub gorsza wg AHA), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

  • Pacjenci z objawami aktywnego zakażenia muszą mieć ukończoną antybiotykoterapię i nie mogą wykazywać klinicznych ani laboratoryjnych objawów zakażenia przez siedem dni po zakończeniu leczenia.
  • wydłużenie odstępu QTc (zdefiniowane jako odstęp QTc równy lub większy niż 480 ms) lub inne klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG
  • U pacjentów nie mogą występować żadne istotne klinicznie choroby układu krążenia, w tym:
  • Zawał mięśnia sercowego lub tachyarytmia komorowa w ciągu 6 miesięcy
  • Wydłużony odstęp QTc większy lub równy 480 ms (poprawka Fridericia)
  • Frakcja wyrzutowa mniejsza niż norma w placówce (należy to zrobić, jeśli istnieją wskazania kliniczne i u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca przyjmujących leki)
  • Poważna nieprawidłowość przewodzenia (chyba że obecny jest rozrusznik serca)
  • Pacjenci z aktywnym wysiękiem opłucnowym mogą być brani pod uwagę, jeśli zostaną nakłuci przed badaniem. Pacjentów z wysiękiem opłucnowym, który jest zbyt mały, aby można go było usunąć, można rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku. Pacjentów z bezobjawowym wysiękiem osierdziowym stopnia 2., stwierdzonym przypadkowo w badaniach obrazowych, można rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku.
  • Dazatynib jest metabolizowany głównie przez enzym wątrobowy CYP3A4. Podczas leczenia dazatynibem należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków, które nie wpływają na CYP3A4.
  • Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych zabronionych silnych inhibitorów CYP3A4. W przypadku tych leków przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 7 dni.

  • Leki kategorii I, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować ryzyko wystąpienia Torsades de Pointes. W przypadku następujących leków przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 7 dni:

    • Chinidyna, prokainamid, dyzopiramid
    • Amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid
    • Erytromycyna, klarytromycyna
    • Chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd
    • Cyzapryd, beprydyl, droperydol, metadon, arsen, chlorchina, domperydon, halofantryna, lewometadyl, pentamidyna, sparfloksacyna, lidoflazyna
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową są wykluczeni z badania ze względu na możliwe interakcje farmakokinetyczne z dasatynibem, bewacyzumabem i/lub ich połączeniem. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci, którzy byli leczeni dazatynibem (jakikolwiek inny inhibitor kinazy z rodziny Src) zostaną wykluczeni
• Nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi większe niż 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe większe niż 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego.
• Białkomocz definiowany jako punktowa analiza moczu pod kątem współczynnika białka do kreatyniny (UPC) większego niż 1,0
• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe za pomocą kumadyny, heparyny lub heparynoidów. Dawki profilaktyczne są dozwolone.
• Poważne niegojące się rany (w tym rany gojące się wtórnie), ostre lub niegojące się owrzodzenia lub złamania kości w ciągu 3 miesięcy od złamania. Historia przetoki brzusznej, poważnej operacji, niedrożności jelit lub ropni w jamie brzusznej w ciągu 28 dni zostanie wykluczona. Każdy pacjent z perforacją przewodu pokarmowego w wywiadzie zostanie wykluczony ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka perforacji podczas stosowania bewacyzumabu.
• Dowody skazy krwotocznej
• Zaburzenia połykania wykluczające podanie dazatynibu.
• Historia krwioplucia lub operacji w ciągu ostatnich 28 dni.
• Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym płuc będą wykluczeni ze względu na ryzyko śmiertelnego krwotoku płucnego. Jeśli pacjent ma historię jakiegokolwiek pierwotnego raka płuc i krwioplucia, zostanie wykluczony.
• Historia żylaków wysokiego stopnia.
• Stosowanie suplementów ziołowych jest niedozwolone w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badania iw trakcie badania. Odradza się stosowanie suplementów witaminowych (powyżej typowej pojedynczej multiwitaminy), chyba że jest to wyraźnie wskazane przez istniejący stan zdrowia. Współpracownik lub główny badacz będzie miał swobodę decydowania o tym, które suplementy witaminowe są dozwolone.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub rekombinowane ludzkie przeciwciała.
• Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych badanych leków lub leków przeciwnowotworowych, w tym terapii hormonalnej, z wyjątkiem pacjentów z rakiem prostaty, którzy są leczeni agonistą LHRH w momencie włączenia do badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ bewacyzumab jest przeciwciałem przeciwko VEGF i może mieć działanie teratogenne lub poronne. Dazatynib jest potencjalnym teratogenem. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki bewacyzumabem lub dazatynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w tym badaniu.