Dasatinib v kombinaci s bevacizumabem k léčbě pokročilých solidních nádorů

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít solidní zhoubný nádor, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který standardní kurativní terapie neexistují nebo již nejsou účinné.

  --Pacienti musí mít histologickou dokumentaci rakoviny potvrzenou v Laboratoři patologie/NCI.

• Pacienti musí být bez předchozí chemoterapie, radiační terapie, hormonální terapie nebo biologické terapie po dobu nejméně 4 týdnů. U pacientů, kteří dostávali mitomycin C, nitrosomočoviny, bevacizumab nebo karboplatinu, musí být 6 týdnů od posledního podání chemoterapie. Pacienti s karcinomem prostaty musí nadále dostávat agonistu LHRH (pokud nebyla provedena orchiektomie). Pacienti by během studie neměli dostávat doplňkovou/alternativní terapii. Každý pacient, který podstoupil léčbu monoklonální protilátkou, musí být alespoň 4 týdny od poslední léčby.
• Všichni pacienti zařazení do skupiny 2 musí mít alespoň jednu lézi považovanou za bezpečnou pro biopsii a být ochotni podstoupit tři povinné biopsie. Toto stanovení provede člen týmu intervenční radiologie nebo přidružený zkoušející chirurg a přidružený zkoušející. Tento požadavek není nutný pro pacienty ve skupině 1.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití dasatinibu v kombinaci s bevacizumabem u pacientů mladších 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny, ale mohou být vhodné pro budoucí pediatrické kombinované studie fáze 1.
• Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1. Stav výkonnosti ECOG 2 bude zvažován případ od případu se zaměřeným posouzením rizika perforace.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Laboratorní hodnoty kritérií pro zařazení
  • Leukocyty větší než 3 000/mikrol
  • Hemoglobin vyšší nebo rovný 10 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů vyšší než 1 200/mikrol
  • Krevní destičky větší než 100 000/mikrol
  • Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu při absenci Gilbertova syndromu
  • AST(SGOT) a ALT(SGPT) menší nebo rovno 2,5násobku institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu vyšší než 45 ml/min/1,73 m(2) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo roven 1,25násobku ústavní horní hranice normálu při absenci lupusového antikoagulantu
  • Protrombinový čas (PT) NEBO INR menší nebo roven 1,25násobku ústavní horní hranice normálu
  • Poměr proteinů bodové moči kreatininu menší nebo roven 0,5; Pokud je výsledek 0,5 nebo více, 24hodinová moč pro vylučování bílkovin musí být nižší nebo rovna 1000 mg
• Pacienti se musí zotavit z toxicity související s předchozí terapií alespoň na stupeň 1 CTEP (definovaný CTCAE 3.0). Chronická stabilní periferní neuropatie 2. stupně sekundární k neurotoxicitě z předchozích terapií může hlavní zkoušející zvážit případ od případu.
• Vzhledem k tomu, že účinek dasatinibu a bevacizumabu v kombinaci na vyvíjející se lidský plod není znám, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (abstinence; hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce) pro studii a alespoň 3 měsíce po dokončení. Těhotné ženy nebudou mít nárok na studium.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Hodnotitelné onemocnění nebo měřitelné onemocnění definované v části 11.1 větší nebo rovné 1 cm.

• Pacienti nemusí mít žádné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujících:

  • infarkt myokardu nebo ventrikulární tachyarytmie do 6 měsíců
  • prodloužené QTc větší nebo rovné 480 ms (korekce Fridericia)
  • ejekční frakce nižší než ústavní norma
  • velká porucha vedení (pokud není přítomen kardiostimulátor)
  • Pacienti s jakýmikoli kardiopulmonálními příznaky neznámé příčiny (např. dušnost, bolest na hrudi atd.) by měl být podle potřeby kromě elektrokardiogramu (EKG) hodnocen základním echokardiogramem se zátěžovým testem nebo bez něj, aby se vyloučilo prodloužení QTc. Pacient může být odeslán ke kardiologovi podle uvážení hlavního zkoušejícího. Pacienti se základní kardiopulmonální dysfunkcí by měli být z léčby vyloučeni

studie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Mozkové metastázy

  • Pacienti, kteří mají v anamnéze vzdálené metastázy do CNS, kteří podstoupili kurativní terapii radiační terapií, terapií gama nožem nebo chirurgickým zákrokem a zůstali bez recidivy po dobu delší nebo rovnou 6 měsíců, budou způsobilí.
  • Zobrazení CNS nebude povinné pro všechny pacienty. Pokud však existuje klinické podezření na postižení CNS, bude nutné kontrastní CT nebo MRI mozku. Screeningové skenování CNS by mělo být vyžadováno u určitých typů nádorů s relativně vysokým rizikem metastáz do CNS, včetně, aniž by byl výčet omezující, melanomu, renálního karcinomu, prsu, plic.
• Trombotické nebo embolické příhody během posledních 6 měsíců, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), plicní embolie, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu. Pacienti s nedávnou (méně než 3měsíční anamnézou) žilní trombotickou příhodou budou zvažováni případ od případu.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání (AHA třída II nebo horší), nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

  • Pacienti s prokázanou aktivní infekcí musí mít ukončenou antibiotickou terapii a být bez klinických nebo laboratorních důkazů infekce po dobu sedmi dnů po ukončení léčby.
  • Prodloužení QTc (definované jako QTc interval rovný nebo větší než 480 ms) nebo jiné klinicky významné abnormality EKG
  • Pacienti nemusí mít žádné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujících:
  • Infarkt myokardu nebo ventrikulární tachyarytmie do 6 měsíců
  • Prodloužené QTc větší nebo rovné 480 ms (korekce Fridericia)
  • Ejekční frakce nižší, než je ústavní norma (mělo by být provedeno, pokud je to klinicky indikováno a u pacientů s městnavým srdečním selháním na medikaci)
  • Velká porucha vedení (pokud není přítomen kardiostimulátor)
  • Pacienti, kteří mají aktivní pleurální výpotek, mohou být zváženi, pokud budou před studií poklepáni. Pacienty s pleurálními výpotky, které jsou příliš malé na to, aby mohly být odstraněny, lze zvážit případ od případu. Pacienty s asymptomatickým perikardiálním výpotkem 2. stupně zjištěným náhodně při zobrazovacích studiích lze posuzovat případ od případu.
  • Dasatinib je primárně metabolizován jaterním enzymem CYP3A4. Během léčby dasatinibem je třeba zvážit použití alternativních léků, které neovlivňují CYP3A4.
  • Pacienti nemusí dostávat žádné zakázané silné inhibitory CYP3A4. U těchto léků je před zahájením léčby dasatinibem vyžadována vymývací perioda delší nebo rovna 7 dnům.

  • Drogy kategorie I, u kterých se obecně uznává, že mohou způsobit Torsades de Pointes. U následujících léků je před zahájením léčby dasatinibem vyžadována vymývací perioda delší nebo rovna 7 dnům:

    • Chinidin, prokainamid, disopyramid
    • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
    • Erythromycin, klarithromycin
    • Chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
    • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorchin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• HIV pozitivní pacienti, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, jsou ze studie vyloučeni z důvodu možných farmakokinetických interakcí s dasatinibem, bevacizumabem a/nebo kombinací. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Pacienti, kteří byli léčeni dasatinibem (jakýmikoli jinými inhibitory kinázy rodiny Src), budou vyloučeni
• Hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak vyšší než 140 mmHg nebo diastolický tlak vyšší než 90 mmHg navzdory optimální lékařské péči.
• Proteinurie definovaná jako bodová analýza moči na poměr proteinu kreatininu (UPC) vyšší než 1,0
• Terapeutická antikoagulace kumadinem, hepariny nebo heparinoidy. Profylaktické dávky jsou povoleny.
• Závažné nehojící se rány (včetně ran, které se hojí sekundárním záměrem), akutní nebo nehojící se vředy nebo zlomeniny kostí do 3 měsíců od zlomeniny. Anamnéza břišní píštěle, velký chirurgický zákrok, střevní obstrukce nebo intraabdominální abscesy během 28 dnů budou vyloučeny. Každý pacient s anamnézou gastrointestinální perforace bude vyloučen kvůli možnosti zvýšeného rizika perforace bevacizumabem.
• Důkaz krvácivé diatézy
• Porucha polykání, která by vylučovala podání dasatinibu.
• Anamnéza hemoptýzy nebo operace během posledních 28 dnů.
• Pacienti se spinocelulárním karcinomem plic budou vyloučeni z důvodu rizika fatálního plicního krvácení. Pokud má pacient v anamnéze jakýkoli typ primární rakoviny plic a hemoptýzu, bude vyloučen.
• Historie vysoce kvalitních varixů.
• Použití bylinných doplňků není povoleno do 7 dnů od zahájení zkoušky a během studie. Vitaminový doplněk (nad rámec typického jednoho multivitaminu) se nedoporučuje, pokud to není jasně indikováno existujícím zdravotním stavem. Spolupracovník nebo hlavní zkoušející bude mít na uvážení, které vitamínové doplňky jsou povoleny.
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo rekombinantní lidské protilátky.
• Použití jakýchkoli jiných souběžně hodnocených látek k léčbě nebo protirakovinných látek včetně hormonální terapie, s výjimkou případů pacientů s rakovinou prostaty, kteří jsou v době vstupu do studie léčeni agonistou LHRH
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože bevacizumab je protilátka proti VEGF s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Dasatinib je potenciální teratogen. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky bevacizumabem nebo dasatinibem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka v této studii léčena.