Dasatinibe em combinação com bevacizumabe para tratar tumores sólidos avançados

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter uma malignidade tumoral sólida que seja metastática ou irressecável e para a qual as terapias curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes.

  --Pacientes devem ter documentação histológica de câncer confirmada no Laboratório de Patologia/NCI.

• Os pacientes devem estar sem quimioterapia prévia, radioterapia, terapia hormonal ou terapia biológica por pelo menos 4 semanas. Pacientes que estavam recebendo mitomicina C, nitrosoureas, bevacizumabe ou carboplatina devem ter 6 semanas desde a última administração de quimioterapia. Pacientes com câncer de próstata devem continuar a receber agonista de LHRH (a menos que tenha sido realizada orquiectomia). Os pacientes não devem receber terapia complementar/alternativa durante o estudo. Qualquer paciente que tenha feito terapia com um anticorpo monoclonal deve ter pelo menos 4 semanas desde o último tratamento.
• Todos os pacientes inscritos no grupo 2 devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter às três biópsias obrigatórias. Esta determinação será feita por um membro da equipe de radiologia intervencionista ou investigador associado cirúrgico e um investigador associado. Este requisito não é necessário para pacientes do grupo 1.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de dasatinibe em combinação com bevacizumabe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros estudos pediátricos de fase 1 de combinação.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1. O status de desempenho ECOG 2 será considerado caso a caso com uma avaliação focada no risco de perfuração.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Critérios de inclusão valores laboratoriais
  • Leucócitos maiores que 3.000/microl
  • Hemoglobina maior ou igual a 10g/dl
  • Contagem absoluta de neutrófilos superior a 1.200/microl
  • Plaquetas maiores que 100.000/microl
  • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes os limites superiores normais institucionais na ausência de síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT) e ALT(SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior normal da instituição
  • creatinina menor ou igual a 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina maior que 45 mL/min/1,73 m(2) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (PTT) menor ou igual a 1,25 vezes os limites superiores normais da instituição na ausência de anticoagulante lúpico
  • Tempo de protrombina (PT) OU INR menor ou igual a 1,25 vezes os limites superiores institucionais do normal
  • Spot Urine Protein Creatinine Ratio inferior ou igual a 0,5; Se o resultado for 0,5 ou mais, uma urina de 24 horas para excreção de proteína deve ser menor ou igual a 1000 mg
• Os pacientes devem ter se recuperado da toxicidade relacionada à terapia anterior para pelo menos CTEP grau 1 (definido por CTCAE 3.0). A neuropatia periférica crônica estável de grau 2 secundária à neurotoxicidade de terapias anteriores pode ser considerada caso a caso pelo investigador principal.
• Como o efeito de dasatinibe e bevacizumabe em combinação no feto humano em desenvolvimento não é conhecido, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (abstinência; método hormonal ou de barreira de controle de natalidade) para o estudo e pelo menos 3 meses após a conclusão. Mulheres grávidas não serão elegíveis para o estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Doença avaliável ou doença mensurável, conforme definido na seção 11.1, maior ou igual a 1 cm.

• Os pacientes podem não ter nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • infarto do miocárdio ou taquiarritmia ventricular dentro de 6 meses
  • QTc prolongado maior ou igual a 480 ms (correção de Fridericia)
  • fração de ejeção menor que o normal institucional
  • anormalidade de condução importante (a menos que um marca-passo cardíaco esteja presente)
  • Doentes com quaisquer sintomas cardiopulmonares de causa desconhecida (p. falta de ar, dor no peito, etc.) devem ser avaliados por um ecocardiograma inicial com ou sem teste de estresse, conforme necessário, além do eletrocardiograma (ECG) para descartar o prolongamento do intervalo QTc. O paciente pode ser encaminhado a um cardiologista a critério do investigador principal. Pacientes com disfunção cardiopulmonar subjacente devem ser excluídos do

estudar.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Metástases cerebrais

  • Os pacientes com histórico de metástases remotas do SNC que foram submetidos a terapia curativa por radioterapia, terapia com faca gama ou cirurgia e permaneceram sem recorrência por um período maior ou igual a 6 meses serão elegíveis.
  • A imagem do SNC não será obrigatória para todos os pacientes. No entanto, se houver suspeita clínica de envolvimento do SNC, será necessária uma TC ou RM do cérebro com contraste. Exames de triagem do SNC devem ser necessários para certos tipos de tumores com risco relativamente alto de metástases do SNC, incluindo, entre outros, melanoma, carcinoma de células renais, mama, pulmão.
• Eventos trombóticos ou embólicos nos últimos 6 meses, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), embolia pulmonar, angina instável ou infarto do miocárdio. Pacientes com eventos trombóticos venosos recentes (menos de 3 meses) serão considerados caso a caso.

• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (AHA Classe II ou pior), angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

  • Os pacientes com evidência de infecção ativa devem ter completado a antibioticoterapia e estar sem evidência clínica ou laboratorial de infecção por sete dias após o término do tratamento.
  • Prolongamento QTc (definido como um intervalo QTc igual ou superior a 480 ms) ou outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas
  • Os pacientes podem não ter nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo o seguinte:
  • Infarto do miocárdio ou taquiarritmia ventricular em 6 meses
  • QTc prolongado maior ou igual a 480 ms (correção de Fridericia)
  • Fração de ejeção menor que o normal institucional (deve ser feito se clinicamente indicado e para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva sob medicação)
  • Grande anormalidade de condução (a menos que um marca-passo cardíaco esteja presente)
  • Pacientes com derrame pleural ativo podem ser considerados se forem sondados antes do estudo. Pacientes com derrames pleurais muito pequenos para serem removidos podem ser considerados caso a caso. Pacientes com derrame pericárdico assintomático de Grau 2 encontrado incidentalmente em estudos de imagem podem ser considerados caso a caso.
  • Dasatinibe é metabolizado principalmente pela enzima hepática CYP3A4. Deve-se considerar o uso de medicamentos alternativos que não afetem o CYP3A4 durante o tratamento com dasatinibe.
  • Os pacientes podem não estar recebendo inibidores potentes proibidos do CYP3A4. Para esses medicamentos, é necessário um período de wash-out maior ou igual a 7 dias antes de iniciar o tratamento com dasatinibe.

  • Drogas da categoria I geralmente aceitas como tendo risco de causar Torsades de Pointes. Um período de wash-out superior ou igual a 7 dias é necessário para os seguintes medicamentos antes de iniciar o tratamento com dasatinibe:

    • Quinidina, procainamida, disopiramida
    • Amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
    • Eritromicina, claritromicina
    • Clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
    • Cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsênico, clorquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina
• Pacientes HIV positivos recebendo terapia anti-retroviral combinada são excluídos do estudo devido a possíveis interações farmacocinéticas com dasatinibe, bevacizumabe e/ou a combinação. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Os pacientes que foram tratados com dasatinibe (qualquer outro inibidor da família Src quinase) serão excluídos
• Hipertensão definida como pressão arterial sistólica superior a 140 mmHg ou pressão diastólica superior a 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.
• Proteinúria definida como uma análise pontual de urina para relação proteína creatinina (UPC) superior a 1,0
• Anticoagulação terapêutica com coumadin, heparinas ou heparinóides. Doses de profilaxia são permitidas.
• Feridas graves que não cicatrizam (incluindo feridas que cicatrizam por segunda intenção), úlceras agudas ou que não cicatrizam ou fraturas ósseas dentro de 3 meses após a fratura. Histórico de fístula abdominal, cirurgia de grande porte, obstrução intestinal ou abscessos intra-abdominais dentro de 28 dias serão excluídos. Qualquer paciente com histórico de perfuração gastrointestinal será excluído devido à possibilidade de risco aumentado de perfuração com bevacizumabe.
• Evidência de diátese hemorrágica
• Comprometimento da deglutição que impediria a administração de dasatinibe.
• História de hemoptise ou cirurgia nos últimos 28 dias.
• Pacientes com carcinoma espinocelular de pulmão serão excluídos devido ao risco de hemorragia pulmonar fatal. Se um paciente tiver histórico de qualquer tipo de câncer de pulmão primário e hemoptise, ele será excluído.
• História de varizes de alto grau.
• O uso de suplementos de ervas não é permitido dentro de 7 dias do início do teste e no estudo. O uso de suplementos vitamínicos (acima de um único multivitamínico típico) é desencorajado, a menos que claramente indicado por uma condição médica existente. Um Associado ou Investigador Principal terá o critério de quais suplementos vitamínicos são permitidos.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou anticorpos humanos recombinantes.
• Uso de qualquer outro agente experimental concomitante para tratamento ou agentes anticancerígenos, incluindo terapia hormonal, exceto no caso de pacientes com câncer de próstata que estão sendo tratados com agonista de LHRH no momento da entrada no estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o bevacizumabe é um anticorpo para VEGF com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dasatinibe é um potencial teratógeno. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com bevacizumabe ou dasatinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo.