Dazatinib bevacizumabbal kombinálva előrehaladott szilárd daganatok kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A betegeknek olyan szolid daganatos rosszindulatúnak kell lenniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító terápiák.

  – A betegeknek rendelkezniük kell a rák szövettani dokumentációjával, amelyet a Patológiai Laboratóriumban/NCI-ben igazoltak.

• A betegeknek legalább 4 hétig ki kell zárniuk az előzetes kemoterápiát, sugárterápiát, hormonterápiát vagy biológiai terápiát. Azoknak a betegeknek, akik mitomicin C-t, nitrozoureát, bevacizumabot vagy karboplatint kaptak, 6 hetesnek kell lenniük az utolsó kemoterápia után. A prosztatarákos betegeknek továbbra is LHRH agonistát kell kapniuk (hacsak nem végeztek orchiectomiát). A vizsgálat alatt a betegek nem részesülhetnek kiegészítő/alternatív terápiában. Minden olyan betegnek, aki monoklonális antitest kezelésen esett át, legalább 4 hetesnek kell lennie az utolsó kezelés után.
• A 2. csoportba sorolt ​​összes betegnek rendelkeznie kell legalább egy biopsziára biztonságosnak ítélt lézióval, és hajlandónak kell lennie a három kötelező biopszia elvégzésére. Ezt a döntést az intervenciós radiológiai csoport egy tagja vagy a sebészi társkutató és egy társvizsgáló hozza meg. Ez a követelmény nem szükséges az 1. csoportba tartozó betegek esetében.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a dasatinib bevacizumabbal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de alkalmasak lehetnek a jövőbeni gyermekgyógyászati ​​1. fázisú kombinációs vizsgálatokra.
• Az ECOG-teljesítmény állapota 0 vagy 1. A 2-es ECOG-teljesítmény-státusz eseti alapon kerül mérlegelésre a perforáció kockázatának fókuszált értékelésével.
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Bevételi kritériumok laboratóriumi értékek
  • Leukociták több mint 3000/mikro
  • Hemoglobin 10 g/dl vagy annál nagyobb
  • Abszolút neutrofilszám nagyobb, mint 1200/mikro
  • A vérlemezkék száma meghaladja a 100 000/mikrolit
  • Gilbert-szindróma hiányában az összbilirubin a normál intézményi felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő
  • AST(SGOT) és ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határ 2,5-szerese
  • kreatinin 1,5 mg/dl vagy egyenlő, VAGY kreatinin-clearance nagyobb, mint 45 ml/perc/1,73 m(2) azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
  • Az aktivált parciális tromboplasztin idő (PTT) a normál intézményi felső határának 1,25-szörösénél kisebb vagy egyenlő lupus antikoaguláns hiányában
  • A protrombin idő (PT) VAGY INR kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határ 1,25-szöröse
  • Spot vizelet fehérje kreatinin aránya kisebb vagy egyenlő, mint 0,5; Ha az eredmény 0,5 vagy több, a 24 órás fehérjekiválasztáshoz szükséges vizelet mennyisége nem lehet kevesebb, mint 1000 mg
• A betegeknek a korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból legalább 1. fokozatú CTEP-ig (a CTCAE 3.0 meghatározása szerint) fel kell gyógyulniuk. A korábbi terápiákból eredő neurotoxicitás következtében kialakuló krónikus stabil, 2. fokozatú perifériás neuropátia eseti alapon mérlegelheti a vizsgálatvezetőt.
• Mivel a dasatinib és a bevacizumab kombinációjának a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (absztinencia; hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) alkalmaznak a vizsgálat során, és legalább 3 hónapokkal a befejezés után. Terhes nők nem vehetnek részt a tanulmányokban.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Értékelhető betegség vagy a 11.1. szakaszban meghatározott mérhető betegség 1 cm-nél nagyobb vagy azzal egyenlő.

• Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségük, beleértve a következőket:

  • szívinfarktus vagy kamrai tachyarrhythmia 6 hónapon belül
  • megnyúlt QTc 480 msec vagy annál nagyobb (Fridericia korrekció)
  • ejekciós frakciója kisebb, mint az intézményi normális
  • jelentős vezetési rendellenesség (kivéve, ha szívritmus-szabályozó van jelen)
  • Azok a betegek, akiknél bármilyen, ismeretlen eredetű kardiopulmonális tünet (pl. légszomj, mellkasi fájdalom stb.) kiindulási echokardiogrammal kell értékelni, szükség szerint stresszteszttel vagy anélkül, az elektrokardiogramon (EKG) kívül a QTc-megnyúlás kizárása érdekében. A vizsgálatvezető döntése alapján a páciens kardiológushoz utalható. A mögöttes cardiopulmonalis diszfunkcióban szenvedő betegeket ki kell zárni a

tanulmány.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Agyi metasztázisok

  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében távoli központi idegrendszeri áttétek szerepelnek, akik sugárterápiával, gamma késsel vagy műtéttel végzett gyógyító terápián estek át, és legalább 6 hónapig nem jelentkeztek kiújulás nélkül.
  • A központi idegrendszeri képalkotás nem minden beteg számára kötelező. Ha azonban a központi idegrendszer érintettségének klinikai gyanúja merül fel, az agy kontrasztos CT-re vagy MRI-re lesz szükség. Szűrő központi idegrendszeri vizsgálatra van szükség bizonyos daganattípusok esetében, amelyeknél viszonylag magas a központi idegrendszeri áttétek kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan a melanomát, vesesejtes karcinómát, emlőt, tüdőt.
• Trombózisos vagy embóliás események az elmúlt 6 hónapban, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), tüdőembólia, instabil angina vagy szívizominfarktus. A közelmúltban (kevesebb, mint 3 hónapos) vénás thromboticus eseményben szenvedő betegeket eseti alapon kell figyelembe venni.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (AHA II. osztály vagy rosszabb), instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.

  • Az aktív fertőzésre utaló jelekkel rendelkező betegeknek be kell fejezniük az antibiotikum-terápiát, és a kezelés befejezése után hét napig nem kell klinikai vagy laboratóriumi bizonyítékot mutatniuk a fertőzésre.
  • QTc-megnyúlás (480 msec-nél nagyobb QTc-intervallumként definiálva) vagy egyéb klinikailag jelentős EKG-eltérés
  • Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségük, beleértve a következőket:
  • Szívinfarktus vagy kamrai tachyarrhythmia 6 hónapon belül
  • 480 msec-nél nagyobb vagy egyenlő megnyúlt QTc (Fridericia korrekció)
  • Az ejekciós frakció kisebb, mint az intézményi normális (klinikailag indokolt esetben és pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, gyógyszeres kezelés alatt kell elvégezni)
  • Jelentős vezetési rendellenesség (kivéve, ha szívritmus-szabályozó van jelen)
  • Aktív pleurális folyadékgyülemben szenvedő betegek is szóba jöhetnek, ha a vizsgálat előtt megérintik őket. Az eltávolításhoz túl kicsi pleurális folyadékgyülemben szenvedő betegek eseti alapon mérlegelhetők. A képalkotó vizsgálatok során véletlenül észlelt 2. fokozatú, tünetmentes szívburok effúzióval rendelkező betegek eseti alapon mérlegelhetők.
  • A dazatinibet elsősorban a CYP3A4 májenzim metabolizálja. A dazatinib-kezelés alatt fontolóra kell venni olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását, amelyek nem befolyásolják a CYP3A4-et.
  • Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak semmilyen tiltott erős CYP3A4-gátlót. Ezeknél a gyógyszereknél legalább 7 napos kiürülési időszak szükséges a dasatinib-kezelés megkezdése előtt.

  • Az I. kategóriába tartozó gyógyszerek, amelyekről általánosan elfogadott, hogy fennáll a Torsades de Pointes kialakulásának kockázata. A dasatinib-kezelés megkezdése előtt legalább 7 napos kimosási időszak szükséges a következő gyógyszerek esetében:

    • Kinidin, prokainamid, dizopiramid
    • Amiodaron, szotalol, ibutilid, dofetilid
    • Eritromicin, klaritromicin
    • Klórpromazin, haloperidol, mezoridazin, tioridazin, pimozid
    • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arzén, klórkin, domperidon, halofantrin, levometadil, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegeket kizárták a vizsgálatból a dasatinibbel, bevacizumabbal és/vagy a kombinációval való lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások miatt. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• Azok a betegek, akiket dazatinibbel (bármely más Src-családba tartozó kináz gátlóval) kezeltek, kizárásra kerülnek.
• A hipertónia definíciója szerint 140 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás az optimális orvosi kezelés ellenére.
• Proteinuria: 1,0-nél nagyobb fehérje-kreatinin arány (UPC) vizeletvizsgálata.
• Terápiás véralvadásgátló kumadinnal, heparinokkal vagy heparinoidokkal. A profilaktikus adagok megengedettek.
• Súlyos, nem gyógyuló sebek (beleértve a másodlagos szándékkal gyógyuló sebeket), akut vagy nem gyógyuló fekélyek vagy csonttörések a törést követő 3 hónapon belül. A kórelőzményben szereplő hasi sipoly, nagy műtét, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályogok 28 napon belül kizárásra kerülnek. Bármely olyan beteg, akinek a kórelőzményében gyomor-bélrendszeri perforáció szerepel, kizárásra kerül, mivel a bevacizumab esetén a perforáció kockázata megnövekszik.
• Vérzéses diathesis bizonyítéka
• A nyelés károsodása, amely kizárná a dazatinib alkalmazását.
• Vérvérzés vagy műtét az elmúlt 28 napban.
• A tüdő laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegek a halálos tüdővérzés kockázata miatt kizárásra kerülnek. Ha a betegnek bármilyen típusú primer tüdőrákja és hemoptysis szerepel a kórelőzményében, akkor kizárásra kerül.
• A magas fokú varixok története.
• Gyógynövény-kiegészítők használata tilos a vizsgálat megkezdését követő 7 napon belül és a vizsgálat alatt. A vitamin-kiegészítők (egy tipikus multivitamin felett) fogyasztása ellenjavallt, kivéve, ha egy fennálló egészségügyi állapot egyértelműen jelzi. A társult vagy vezető kutató saját belátása szerint dönthet arról, hogy mely vitamin-kiegészítők engedélyezettek.
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékei vagy rekombináns humán antitestei iránti ismert túlérzékenység.
• Bármilyen más egyidejű vizsgálati szer alkalmazása kezelésre vagy rákellenes szerek, beleértve a hormonterápiát is, kivéve azokat a prosztatarákos betegeket, akiket LHRH agonistával kezelnek a vizsgálatba való belépéskor
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a bevacizumab a VEGF elleni antitest, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. A dasatinib potenciális teratogén. Mivel az anya bevacizumab vagy dasatinib kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a nemkívánatos események kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ebben a vizsgálatban kezelik.