Dasatinib i kombination med Bevacizumab för att behandla avancerade solida tumörer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter måste ha en solid tumörmalignitet som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa behandlingar inte finns eller inte längre är effektiva.

  --Patienter måste ha histologisk dokumentation av cancer bekräftad i Laboratory of Pathology/NCI.

• Patienter måste vara borta från tidigare kemoterapi, strålbehandling, hormonbehandling eller biologisk behandling i minst 4 veckor. Patienter som fick mitomycin C, nitrosoureas, bevacizumab eller karboplatin måste vara 6 veckor efter den senaste administreringen av kemoterapi. Patienter med prostatacancer måste fortsätta att få LHRH-agonist (såvida inte orkiektomi har utförts). Patienter bör inte få kompletterande/alternativ behandling under studien. Varje patient som har genomgått behandling med en monoklonal antikropp måste vara minst 4 veckor efter den senaste behandlingen.
• Alla patienter som skrivs in i grupp 2 måste ha minst en lesion som anses säker för biopsi och vara villiga att genomgå de tre obligatoriska biopsierna. Detta beslut kommer att göras av en medlem av det interventionella radiologiteamet eller kirurgisk associerad utredare och en associerad utredare. Detta krav är inte nödvändigt för patienter i grupp 1.
• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av dasatinib i kombination med bevacizumab till patienter under 18 år, utesluts barn från denna studie, men kan vara berättigade till framtida pediatriska fas 1-kombinationsstudier.
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1. ECOG-prestandastatus på 2 kommer att övervägas från fall till fall med en fokuserad bedömning av risken för perforering.
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader.

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Inklusionskriterier laboratorievärden
  • Leukocyter större än 3 000/mikrol
  • Hemoglobin högre än eller lika med 10g/dl
  • Absolut neutrofilantal större än 1 200/mikrol
  • Blodplättar större än 100 000/mikrol
  • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger institutionella övre normala gränser i frånvaro av Gilberts syndrom
  • AST(SGOT) och ALT(SGPT) mindre än eller lika med 2,5 gånger institutionell övre normalgräns
  • kreatinin mindre än eller lika med 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance större än 45 ml/min/1,73 m(2) för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (PTT) mindre än eller lika med 1,25 gånger institutionella övre normala gränser i frånvaro av lupus antikoagulant
  • Protrombintid (PT) ELLER INR mindre än eller lika med 1,25 gånger institutionella övre normala gränser
  • Punkturinprotein Kreatininförhållande mindre än eller lika med 0,5; Om resultatet är 0,5 eller mer, måste en 24-timmars urin för proteinutsöndring vara mindre än eller lika med 1000 mg
• Patienterna måste ha återhämtat sig från toxicitet relaterad till tidigare behandling till minst CTEP grad 1 (definierad av CTCAE 3.0). Kronisk stabil perifer neuropati av grad 2 sekundär till neurotoxicitet från tidigare terapier kan övervägas från fall till fall av huvudutredaren.
• Eftersom effekten av dasatinib och bevacizumab i kombination på det växande mänskliga fostret inte är känd, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (abstinens, hormonell preventivmetod eller barriärmetod) för studien och minst 3 månader efter färdigställandet. Gravida kvinnor kommer inte att vara berättigade till studier.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Evaluerbar sjukdom eller mätbar sjukdom enligt definitionen i avsnitt 11.1 som är större än eller lika med 1 cm.

• Patienter kanske inte har någon kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive följande:

  • hjärtinfarkt eller ventrikulär takyarytmi inom 6 månader
  • förlängd QTc större än eller lika med 480 ms (Fridericia-korrigering)
  • ejektionsfraktion mindre än institutionell normal
  • större överledningsstörning (såvida det inte finns en pacemaker)
  • Patienter med kardiopulmonella symtom av okänd orsak (t. andnöd, bröstsmärtor etc.) bör utvärderas med ett baslinjeekokardiogram med eller utan stresstest vid behov utöver elektrokardiogram (EKG) för att utesluta QTc-förlängning. Patienten kan remitteras till en kardiolog efter huvudutredarens bedömning. Patienter med underliggande kardiopulmonell dysfunktion bör uteslutas från

studie.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Hjärnmetastaser

  • Patienter som har en historia av avlägsna CNS-metastaser som har genomgått kurativ terapi genom strålbehandling, gammaknivsterapi eller kirurgi och som har varit utan återfall under en period på mer än eller lika med 6 månader kommer att vara berättigade.
  • CNS-avbildning kommer inte att vara obligatoriskt för alla patienter. Men om det finns en klinisk misstanke om CNS-inblandning kommer en kontrast-CT eller MRT av hjärnan att krävas. Screening av CNS-skanningar bör krävas för vissa tumörtyper med relativt hög risk för CNS-metastaser, inklusive men inte begränsat till melanom, njurcellscancer, bröst, lungor.
• Trombotiska eller emboliska händelser under de senaste 6 månaderna såsom en cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), lungemboli, instabil angina eller hjärtinfarkt. Patienter med nyligen (mindre än 3 månaders historia) av venösa trombotiska händelser kommer att övervägas från fall till fall.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (AHA klass II eller värre), instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

  • Patienter med tecken på aktiv infektion måste ha avslutat antibiotikabehandling och vara utan kliniska eller laboratoriemässiga tecken på infektion i sju dagar efter avslutad behandling.
  • QTc-förlängning (definierad som ett QTc-intervall lika med eller större än 480 msek) eller andra kliniskt signifikanta EKG-avvikelser
  • Patienter kanske inte har någon kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive följande:
  • Myokardinfarkt eller ventrikulär takyarytmi inom 6 månader
  • Förlängd QTc större än eller lika med 480 msek (Fridericia-korrigering)
  • Utstötningsfraktion mindre än institutionell normal (bör göras om det är kliniskt indicerat och för patienter med kronisk hjärtsvikt som får medicin)
  • Stor överledningsstörning (såvida det inte finns en pacemaker)
  • Patienter som har en aktiv pleurautgjutning kan övervägas om de tappas innan studien. Patienter med pleurautgjutningar som är för små för att avlägsnas kan övervägas från fall till fall. Patienter med grad 2, asymtomatisk perikardiell utgjutning som tillfälligtvis upptäckts i bildstudier kan övervägas från fall till fall.
  • Dasatinib metaboliseras primärt av leverenzymet CYP3A4. Man bör överväga att använda alternativa läkemedel som inte påverkar CYP3A4 under behandling med dasatinib.
  • Patienter kanske inte får några förbjudna potenta CYP3A4-hämmare. För dessa läkemedel krävs en uttvättningsperiod på mer än eller lika med 7 dagar innan behandling med dasatinib påbörjas.

  • Kategori I-läkemedel som är allmänt accepterade att ha en risk att orsaka Torsades de Pointes. En uttvättningsperiod på mer än eller lika med 7 dagar krävs för följande läkemedel innan behandling med dasatinib påbörjas:

    • Kinidin, prokainamid, disopyramid
    • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
    • Erytromycin, klaritromycin
    • Klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid
    • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsenik, klorkin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• HIV-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsterapi exkluderas från studien på grund av möjliga farmakokinetiska interaktioner med dasatinib, bevacizumab och/eller kombinationen. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Patienter som har behandlats med dasatinib (alla andra kinashämmare från Src-familjen) kommer att exkluderas
• Hypertoni definieras som systoliskt blodtryck högre än 140 mmHg eller diastoliskt tryck högre än 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling.
• Proteinuri definieras som en punkturinanalys för proteinkreatininkvot (UPC) över 1,0
• Terapeutisk antikoagulering med kumadin, hepariner eller heparinoider. Profylaxdoser är tillåtna.
• Allvarliga icke-läkande sår (inklusive sår som läker av sekundär avsikt), akuta eller icke-läkande sår eller benfrakturer inom 3 månader efter fraktur. Historik med bukfistel, större operation, tarmobstruktion eller intraabdominala bölder inom 28 dagar kommer att uteslutas. Alla patienter med anamnes på gastrointestinal perforation kommer att uteslutas på grund av risken för ökad risk för perforering med bevacizumab.
• Bevis på blödande diates
• Nedsatt sväljning som skulle förhindra administrering av dasatinib.
• Historik av hemoptys eller operation under de senaste 28 dagarna.
• Patienter med skivepitelcancer i lungorna kommer att uteslutas på grund av risk för dödlig lungblödning. Om en patient har en historia av någon typ av primär lungcancer och hemoptys, kommer de att uteslutas.
• Historia av höggradiga varicer.
• Användning av växtbaserade kosttillskott är inte tillåten inom 7 dagar efter provstart och under studien. Användning av vitamintillskott (över en typisk enstaka multivitamin) avråds om det inte tydligt indikeras av ett befintligt medicinskt tillstånd. En biträdande eller huvudutredare kommer att bestämma vilka vitamintillskott som är tillåtna.
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller rekombinanta humana antikroppar.
• Användning av andra samtidiga undersökningsmedel för behandling eller anticancermedel inklusive hormonell terapi, utom i fallet med prostatacancerpatienter som behandlas med LHRH-agonist vid tidpunkten för försökets inträde
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom bevacizumab är en antikropp mot VEGF med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Dasatinib är en potentiell teratogen. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern bevacizumab eller dasatinib, bör amning avbrytas om modern behandlas i denna studie.