Dasatinib en association avec le bevacizumab pour traiter les tumeurs solides avancées

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide métastatique ou non résécable et pour laquelle les traitements curatifs standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces.

  --Les patients doivent avoir une documentation histologique de cancer confirmé dans le Laboratoire de Pathologie/NCI.

• Les patients doivent être en arrêt de chimiothérapie, de radiothérapie, d'hormonothérapie ou de thérapie biologique depuis au moins 4 semaines. Les patients qui recevaient de la mitomycine C, des nitrosourées, du bevacizumab ou du carboplatine doivent être à 6 semaines de la dernière administration de chimiothérapie. Les patients atteints d'un cancer de la prostate doivent continuer à recevoir l'agoniste de la LHRH (sauf si une orchidectomie a été réalisée). Les patients ne doivent pas recevoir de traitement complémentaire/alternatif pendant l'étude. Tout patient ayant suivi un traitement avec un anticorps monoclonal doit être au moins à 4 semaines du dernier traitement.
• Tous les patients inscrits dans le groupe 2 doivent avoir au moins une lésion jugée sûre pour la biopsie et être disposés à subir les trois biopsies obligatoires. Cette détermination sera faite par un membre de l'équipe de radiologie interventionnelle ou investigateur associé en chirurgie et un investigateur associé. Cette exigence n'est pas nécessaire pour les patients du groupe 1.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du dasatinib en association avec le bevacizumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais peuvent être éligibles pour de futurs essais pédiatriques de phase 1 en association.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1. Le statut de performance ECOG de 2 sera considéré au cas par cas avec une évaluation ciblée sur le risque de perforation.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Critères d'inclusion valeurs de laboratoire
  • Leucocytes supérieurs à 3 000/microl
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 10g/dl
  • Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1 200/microl
  • Plaquettes supérieures à 100 000/microl
  • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale en l'absence de syndrome de Gilbert
  • AST(SGOT) et ALT(SGPT) inférieurs ou égaux à 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine inférieure ou égale à 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine supérieure à 45 mL/min/1,73 m(2) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
  • Temps de thromboplastine partielle activé (PTT) inférieur ou égal à 1,25 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale en l'absence d'anticoagulant lupique
  • Temps de prothrombine (PT) OU INR inférieur ou égal à 1,25 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale
  • Spot Urine Protein Creatinine Ratio inférieur ou égal à 0,5 ; Si le résultat est de 0,5 ou plus, une urine de 24 heures pour l'excrétion de protéines doit être inférieure ou égale à 1000 mg
• Les patients doivent avoir récupéré d'une toxicité liée à un traitement antérieur au moins au grade CTEP 1 (défini par CTCAE 3.0). La neuropathie périphérique chronique stable de grade 2 secondaire à la neurotoxicité de traitements antérieurs peut être envisagée au cas par cas par le chercheur principal.
• Étant donné que l'effet du dasatinib et du bevacizumab en association sur le fœtus humain en développement n'est pas connu, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (abstinence ; méthode hormonale ou barrière de contraception) pour l'étude et au moins 3 mois après l'achèvement. Les femmes enceintes ne seront pas éligibles pour l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Maladie évaluable ou maladie mesurable telle que définie à la section 11.1 supérieure ou égale à 1 cm.

• Les patients peuvent ne pas avoir de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris les suivantes :

  • infarctus du myocarde ou tachyarythmie ventriculaire dans les 6 mois
  • QTc prolongé supérieur ou égal à 480 msec (correction de Fridericia)
  • fraction d'éjection inférieure à la normale institutionnelle
  • anomalie majeure de la conduction (sauf si un stimulateur cardiaque est présent)
  • Les patients présentant des symptômes cardio-pulmonaires de cause inconnue (par ex. essoufflement, douleur thoracique, etc.) doivent être évalués par un échocardiogramme de référence avec ou sans test d'effort, au besoin, en plus de l'électrocardiogramme (ECG) pour exclure un allongement de l'intervalle QTc. Le patient peut être référé à un cardiologue à la discrétion de l'investigateur principal. Les patients présentant une dysfonction cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être exclus du

étudier.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Métastases cérébrales

  • Les patients qui ont des antécédents de métastases du SNC à distance qui ont subi une thérapie curative par radiothérapie, thérapie au couteau gamma ou chirurgie et qui sont restés sans récidive pendant une période supérieure ou égale à 6 mois seront éligibles.
  • L'imagerie du SNC ne sera pas obligatoire pour tous les patients. Cependant, s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du SNC, un scanner de contraste ou une IRM du cerveau sera nécessaire. Des scintigraphies de dépistage du SNC devraient être requises pour certains types de tumeurs présentant un risque relativement élevé de métastases du SNC, y compris, mais sans s'y limiter, le mélanome, le carcinome à cellules rénales, le sein et les poumons.
• Événements thrombotiques ou emboliques au cours des 6 derniers mois, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une embolie pulmonaire, un angor instable ou un infarctus du myocarde. Les patients ayant récemment (moins de 3 mois d'antécédents) d'événements thrombotiques veineux seront examinés au cas par cas.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (AHA de classe II ou pire), une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

  • Les patients présentant des signes d'infection active doivent avoir terminé l'antibiothérapie et ne présenter aucun signe clinique ou biologique d'infection pendant sept jours après la fin du traitement.
  • Allongement de l'intervalle QTc (défini comme un intervalle QTc égal ou supérieur à 480 ms) ou autres anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme
  • Les patients peuvent ne pas avoir de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris les suivantes :
  • Infarctus du myocarde ou tachyarythmie ventriculaire dans les 6 mois
  • QTc prolongé supérieur ou égal à 480msec (correction de Fridericia)
  • Fraction d'éjection inférieure à la normale institutionnelle (doit être effectuée si cliniquement indiqué et pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive sous médication)
  • Anomalie majeure de la conduction (sauf si un stimulateur cardiaque est présent)
  • Les patients qui ont un épanchement pleural actif peuvent être pris en compte s'ils sont prélevés avant l'étude. Les patients présentant des épanchements pleuraux trop petits pour être retirés peuvent être examinés au cas par cas. Les patients présentant un épanchement péricardique asymptomatique de grade 2 découvert accidentellement lors d'études d'imagerie peuvent être examinés au cas par cas.
  • Dasatinib est métabolisé principalement par l'enzyme hépatique CYP3A4. Il faut envisager d'utiliser d'autres médicaments n'ayant pas d'impact sur le CYP3A4 pendant le traitement par dasatinib.
  • Les patients peuvent ne recevoir aucun inhibiteur puissant du CYP3A4 interdit. Pour ces médicaments, une période de sevrage supérieure ou égale à 7 jours est nécessaire avant de commencer le traitement par dasatinib.

  • Médicaments de catégorie I généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes. Une période de sevrage supérieure ou égale à 7 jours est requise pour les médicaments suivants avant de commencer le traitement par le dasatinib :

    • Quinidine, procaïnamide, disopyramide
    • Amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide
    • Érythromycine, clarithromycine
    • Chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide
    • Cisapride, bépridil, dropéridol, méthadone, arsenic, chlorquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine
• Les patients séropositifs recevant un traitement antirétroviral combiné sont exclus de l'étude en raison d'interactions pharmacocinétiques possibles avec le dasatinib, le bevacizumab et/ou l'association. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les patients qui ont été traités par dasatinib (tout autre inhibiteur de la kinase de la famille Src) seront exclus
• Hypertension définie comme une pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg ou une pression diastolique supérieure à 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale.
• Protéinurie définie comme une analyse d'urine ponctuelle pour un rapport protéine-créatinine (UPC) supérieur à 1,0
• Anticoagulation thérapeutique avec la coumadine, les héparines ou les héparinoïdes. Les doses prophylactiques sont autorisées.
• Plaies graves ne cicatrisant pas (y compris les plaies cicatrisant par intention secondaire), ulcères aigus ou ne cicatrisant pas, ou fractures osseuses dans les 3 mois suivant la fracture. Les antécédents de fistule abdominale, de chirurgie majeure, d'occlusion intestinale ou d'abcès intra-abdominaux dans les 28 jours seront exclus. Tout patient ayant des antécédents de perforation gastro-intestinale sera exclu en raison de la possibilité d'un risque accru de perforation avec le bevacizumab.
• Preuve de diathèse hémorragique
• Troubles de la déglutition qui empêcheraient l'administration de dasatinib.
• Antécédents d'hémoptysie ou de chirurgie au cours des 28 derniers jours.
• Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde des poumons seront exclus en raison du risque d'hémorragie pulmonaire fatale. Si un patient a des antécédents de tout type de cancer du poumon primitif et d'hémoptysie, il sera exclu.
• Antécédents de varices de haut grade.
• L'utilisation de suppléments à base de plantes n'est pas autorisée dans les 7 jours suivant le début de l'essai et pendant l'étude. L'utilisation de suppléments de vitamines (au-dessus d'une multivitamine typique) est déconseillée à moins qu'elle ne soit clairement indiquée par une condition médicale existante. Un associé ou un chercheur principal aura le pouvoir discrétionnaire de déterminer quels suppléments vitaminiques sont autorisés.
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou aux anticorps humains recombinants.
• Utilisation de tout autre agent expérimental concomitant pour le traitement ou d'agents anticancéreux, y compris l'hormonothérapie, sauf dans le cas de patients atteints d'un cancer de la prostate qui sont traités avec un agoniste de la LHRH au moment de l'entrée dans l'essai
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le bevacizumab est un anticorps contre le VEGF avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Dasatinib est un tératogène potentiel. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le bévacizumab ou le dasatinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.