Дазатиниб в комбинации с бевацизумабом для лечения запущенных солидных опухолей

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь солидную злокачественную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной и для которой стандартные лечебные методы лечения не существуют или более не эффективны.

  --Пациенты должны иметь гистологическую документацию рака, подтвержденную в Лаборатории патологии/NCI.

• Пациенты должны отказаться от предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, гормональной терапии или биологической терапии в течение как минимум 4 недель. Пациентам, которые получали митомицин С, нитрозомочевину, бевацизумаб или карбоплатин, должно быть 6 недель после последнего введения химиотерапии. Пациенты с раком предстательной железы должны продолжать получать агонисты ЛГРГ (если не была выполнена орхиэктомия). Пациенты не должны получать дополнительную/альтернативную терапию во время исследования. Любому пациенту, прошедшему терапию моноклональными антителами, должно быть не менее 4 недель с момента последнего лечения.
• Все пациенты, включенные в группу 2, должны иметь хотя бы одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и быть готовыми пройти три обязательные биопсии. Это определение будет сделано членом группы интервенционной радиологии или хирургическим младшим исследователем и младшим исследователем. Это требование не является обязательным для пациентов в группе 1.
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении дазатиниба в комбинации с бевацизумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но могут быть допущены к участию в педиатрических комбинированных исследованиях 1 фазы в будущем.
• Статус производительности ECOG 0 или 1. Статус производительности ECOG 2 будет рассматриваться в каждом конкретном случае с целенаправленной оценкой риска перфорации.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Критерии включения лабораторные показатели
  • Лейкоциты более 3000/мкл
  • Гемоглобин больше или равен 10 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов более 1200/мкл
  • Тромбоциты более 100 000/мкл
  • Общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы при отсутствии синдрома Жильбера
  • АСТ (SGOT) и ALT (SGPT) меньше или равны 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
  • креатинин меньше или равен 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина больше 45 мл/мин/1,73 m(2) для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) меньше или равно 1,25 установленным верхним пределам нормы при отсутствии волчаночного антикоагулянта
  • Протромбиновое время (ПВ) ИЛИ МНО меньше или равно 1,25-кратному установленному верхнему пределу нормы
  • Белковый креатининовый коэффициент мочи меньше или равен 0,5; Если результат 0,5 или более, суточная моча для экскреции белка должна быть меньше или равна 1000 мг.
• Пациенты должны оправиться от токсичности, связанной с предшествующей терапией, по крайней мере до степени 1 CTEP (определяется CTCAE 3.0). Хроническая стабильная периферическая невропатия 2-й степени, вторичная по отношению к нейротоксичности предшествующей терапии, может рассматриваться главным исследователем в каждом конкретном случае.
• Поскольку влияние дазатиниба и бевацизумаба в комбинации на развивающийся плод человека неизвестно, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (воздержание, гормональный или барьерный метод контроля рождаемости) для исследования и не менее 3 месяцев после завершения. Беременные женщины не допускаются к обучению.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Оцениваемое заболевание или измеримое заболевание, как определено в разделе 11.1, больше или равное 1 см.

• Пациенты могут не иметь каких-либо клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний, включая следующие:

  • инфаркт миокарда или желудочковая тахиаритмия в течение 6 месяцев
  • удлиненный интервал QTc, превышающий или равный 480 мсек (коррекция Фридериции)
  • фракция выброса ниже институциональной нормы
  • серьезная аномалия проводимости (если нет кардиостимулятора)
  • Пациенты с любыми сердечно-легочными симптомами неизвестной причины (например, одышка, боль в груди и т. д.) следует оценивать с помощью исходной эхокардиограммы с нагрузочным тестом или без него, в дополнение к электрокардиограмме (ЭКГ), чтобы исключить удлинение интервала QTc. Пациент может быть направлен к кардиологу по усмотрению главного исследователя. Пациентов с сопутствующей сердечно-легочной дисфункцией следует исключить из

учиться.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Метастазы в головной мозг

  • Пациенты, у которых в анамнезе были отдаленные метастазы в ЦНС, которые прошли лечебную терапию с помощью лучевой терапии, терапии гамма-ножом или хирургического вмешательства и не имели рецидивов в течение периода, превышающего или равного 6 месяцам, будут иметь право на участие.
  • Визуализация ЦНС не будет обязательной для всех пациентов. Однако при клиническом подозрении на поражение ЦНС потребуется контрастная КТ или МРТ головного мозга. Скрининговое сканирование ЦНС необходимо для определенных типов опухолей с относительно высоким риском метастазов в ЦНС, включая, помимо прочего, меланому, почечно-клеточный рак, рак молочной железы, легкие.
• Тромботические или эмболические события в течение последних 6 месяцев, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда. Пациенты с недавними (менее 3 месяцев в анамнезе) венозными тромбозами будут рассматриваться в индивидуальном порядке.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс II по AHA или хуже), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

  • Пациенты с признаками активной инфекции должны пройти антибактериальную терапию и не иметь клинических или лабораторных признаков инфекции в течение семи дней после завершения лечения.
  • удлинение QTc (определяемое как интервал QTc, равный или превышающий 480 мс) или другие клинически значимые отклонения на ЭКГ
  • Пациенты могут не иметь каких-либо клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний, включая следующие:
  • Инфаркт миокарда или желудочковая тахиаритмия в течение 6 месяцев
  • Удлиненный QTc больше или равен 480 мсек (коррекция Фридериции)
  • Фракция выброса ниже нормы учреждения (следует проводить по клиническим показаниям и у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, принимающих лекарства)
  • Серьезная аномалия проводимости (если нет кардиостимулятора)
  • Пациенты с активным плевральным выпотом могут быть рассмотрены при постукивании перед исследованием. Пациенты с плевральными выпотами, которые слишком малы для удаления, могут рассматриваться в индивидуальном порядке. Пациенты с бессимптомным перикардиальным выпотом 2-й степени, обнаруженным случайно при визуализирующих исследованиях, могут рассматриваться в индивидуальном порядке.
  • Дазатиниб метаболизируется преимущественно ферментом печени CYP3A4. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов, не влияющих на CYP3A4, во время терапии дазатинибом.
  • Пациенты могут не получать какие-либо запрещенные сильнодействующие ингибиторы CYP3A4. Для этих препаратов до начала лечения дазатинибом требуется период вымывания, равный или превышающий 7 дней.

  • Препараты категории I, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию. Для следующих препаратов до начала лечения дазатинибом требуется период вымывания, равный или превышающий 7 дней:

    • Хинидин, прокаинамид, дизопирамид
    • Амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид
    • Эритромицин, Кларитромицин
    • Хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид
    • Цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорхин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, исключаются из исследования из-за возможных фармакокинетических взаимодействий с дазатинибом, бевацизумабом и/или их комбинацией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты, получавшие лечение дазатинибом (любыми другими ингибиторами киназ семейства Src), будут исключены.
• Артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление выше 140 мм рт. ст. или диастолическое давление выше 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• Протеинурия определяется как разовый анализ мочи на содержание белкового креатинина (СКК) выше 1,0.
• Терапевтическая антикоагулянтная терапия кумадином, гепаринами или гепариноидами. Допускаются профилактические дозы.
• Тяжелые незаживающие раны (включая раны, заживающие вторичным натяжением), острые или незаживающие язвы или переломы костей в течение 3 мес после перелома. Анамнез брюшной фистулы, серьезного хирургического вмешательства, непроходимости кишечника или внутрибрюшных абсцессов в течение 28 дней будет исключен. Любой пациент с перфорацией желудочно-кишечного тракта в анамнезе будет исключен из-за возможности повышенного риска перфорации при применении бевацизумаба.
• Признаки геморрагического диатеза
• Нарушение глотания, препятствующее введению дазатиниба.
• Кровохарканье или хирургическое вмешательство в течение последних 28 дней в анамнезе.
• Пациенты с плоскоклеточным раком легких будут исключены из-за риска фатального легочного кровотечения. Если у пациента в анамнезе есть первичный рак легкого любого типа и кровохарканье, они будут исключены.
• В анамнезе варикоз высокой степени.
• Использование растительных добавок не разрешается в течение 7 дней после начала испытания и во время исследования. Использование витаминных добавок (выше типичного одного поливитамина) не рекомендуется, если это явно не указано в существующем медицинском состоянии. Ассоциированный или главный исследователь может по своему усмотрению решать, какие витаминные добавки разрешены.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или рекомбинантным человеческим антителам.
• Использование любых других одновременно исследуемых препаратов для лечения или противоопухолевых препаратов, включая гормональную терапию, за исключением пациентов с раком предстательной железы, которые на момент включения в исследование получают лечение агонистом ЛГРГ.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку бевацизумаб представляет собой антитело к VEGF с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Дазатиниб является потенциальным тератогеном. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери бевацизумабом или дазатинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках данного исследования.