Dasatinib in combinazione con Bevacizumab per il trattamento di tumori solidi avanzati

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere un tumore maligno solido che è metastatico o non resecabile e per il quale le terapie curative standard non esistono o non sono più efficaci.

  --I pazienti devono avere la documentazione istologica del cancro confermata nel Laboratorio di Patologia/NCI.

• I pazienti devono essere sospesi da chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale o terapia biologica per almeno 4 settimane. I pazienti che stavano ricevendo mitomicina C, nitrosourea, bevacizumab o carboplatino devono essere trascorse 6 settimane dall'ultima somministrazione di chemioterapia. I pazienti con cancro alla prostata devono continuare a ricevere l'agonista LHRH (a meno che non sia stata eseguita l'orchiectomia). I pazienti non devono ricevere terapie complementari/alternative durante lo studio. Qualsiasi paziente sottoposto a terapia con un anticorpo monoclonale deve essere trascorse almeno 4 settimane dall'ultimo trattamento.
• Tutti i pazienti arruolati nel gruppo 2 devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi alle tre biopsie obbligatorie. Questa determinazione sarà effettuata da un membro del team di radiologia interventistica o da un ricercatore associato chirurgico e da un ricercatore associato. Questo requisito non è necessario per i pazienti del gruppo 1.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di dasatinib in combinazione con bevacizumab in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi di combinazione pediatrici di fase 1.
• Performance status ECOG 0 o 1. Il performance status ECOG 2 sarà considerato caso per caso con una valutazione focalizzata sul rischio di perforazione.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Criteri di inclusione valori di laboratorio
  • Leucociti superiori a 3.000/microl
  • Emoglobina maggiore o uguale a 10 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili superiore a 1.200/microl
  • Piastrine superiori a 100.000/microl
  • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti superiori normali istituzionali in assenza della sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT) e ALT(SGPT) inferiori o uguali a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina minore o uguale a 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina maggiore di 45 ml/min/1,73 m(2) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT) inferiore o uguale a 1,25 volte i limiti superiori normali istituzionali in assenza di lupus anticoagulante
  • Tempo di protrombina (PT) O INR inferiore o uguale a 1,25 volte i limiti massimi istituzionali del normale
  • Spot Urine Protein Creatinine Ratio inferiore o uguale a 0,5; Se il risultato è 0,5 o superiore, l'urina delle 24 ore per l'escrezione proteica deve essere inferiore o uguale a 1000 mg
• I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità correlata alla terapia precedente almeno al grado 1 CTEP (definito da CTCAE 3.0). La neuropatia periferica cronica stabile di grado 2 secondaria a neurotossicità da terapie precedenti può essere considerata caso per caso dal ricercatore principale.
• Poiché l'effetto di dasatinib e bevacizumab in combinazione sullo sviluppo del feto umano non è noto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (astinenza; metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera) per lo studio e almeno 3 mesi dopo il completamento. Le donne incinte non potranno accedere allo studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Malattia valutabile o malattia misurabile come definita nella sezione 11.1 maggiore o uguale a 1 cm.

• I pazienti possono non avere malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • infarto miocardico o tachiaritmia ventricolare entro 6 mesi
  • QTc prolungato maggiore o uguale a 480 msec (correzione Fridericia)
  • frazione di eiezione inferiore al normale istituzionale
  • anomalia di conduzione maggiore (a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco)
  • Pazienti con qualsiasi sintomo cardiopolmonare di causa sconosciuta (ad es. mancanza di respiro, dolore toracico, ecc.) devono essere valutati mediante un ecocardiogramma basale con o senza test da sforzo, se necessario, oltre all'elettrocardiogramma (ECG) per escludere il prolungamento dell'intervallo QTc. Il paziente può essere indirizzato a un cardiologo a discrezione del ricercatore principale. I pazienti con sottostante disfunzione cardiopolmonare devono essere esclusi dal trattamento

studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Metastasi cerebrali

  • Saranno ammissibili i pazienti che hanno una storia di metastasi remote del SNC che sono stati sottoposti a terapia curativa mediante radioterapia, terapia gamma knife o intervento chirurgico e sono rimasti senza recidiva per un periodo maggiore o uguale a 6 mesi.
  • L'imaging del sistema nervoso centrale non sarà obbligatorio per tutti i pazienti. Tuttavia, se vi è il sospetto clinico di coinvolgimento del SNC, sarà necessaria una TC o una risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto. Le scansioni di screening del sistema nervoso centrale dovrebbero essere richieste per alcuni tipi di tumore con un rischio relativamente elevato di metastasi del sistema nervoso centrale, inclusi ma non limitati a melanoma, carcinoma a cellule renali, mammella, polmone.
• Eventi trombotici o embolici negli ultimi 6 mesi come un incidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), embolia polmonare, angina instabile o infarto del miocardio. I pazienti con eventi trombotici venosi recenti (meno di 3 mesi) saranno considerati caso per caso.

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe AHA II o peggiore), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

  • I pazienti con evidenza di infezione attiva devono aver completato la terapia antibiotica ed essere senza evidenza clinica o di laboratorio di infezione per sette giorni dopo la conclusione del trattamento.
  • Prolungamento dell'intervallo QTc (definito come un intervallo QTc uguale o superiore a 480 msec) o altre anomalie dell'ECG clinicamente significative
  • I pazienti possono non avere malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:
  • Infarto miocardico o tachiaritmia ventricolare entro 6 mesi
  • QTc prolungato maggiore o uguale a 480 msec (correzione Fridericia)
  • Frazione di eiezione inferiore al normale istituzionale (dovrebbe essere eseguita se clinicamente indicata e per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in terapia farmacologica)
  • Anomalia della conduzione maggiore (a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco)
  • I pazienti che hanno un versamento pleurico attivo possono essere presi in considerazione se sfruttati prima dello studio. I pazienti con versamenti pleurici troppo piccoli per essere rimossi possono essere considerati caso per caso. I pazienti con un versamento pericardico asintomatico di grado 2 riscontrato incidentalmente negli studi di imaging possono essere considerati caso per caso.
  • Dasatinib è metabolizzato principalmente dall'enzima epatico CYP3A4. Durante la terapia con dasatinib si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di farmaci alternativi che non influiscano sul CYP3A4.
  • I pazienti potrebbero non ricevere alcun potente inibitore del CYP3A4 proibito. Per questi farmaci è necessario un periodo di wash-out maggiore o uguale a 7 giorni prima di iniziare il trattamento con dasatinib.

  • Farmaci di categoria I che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta. È necessario un periodo di wash-out maggiore o uguale a 7 giorni per i seguenti farmaci prima di iniziare il trattamento con dasatinib:

    • Chinidina, procainamide, disopiramide
    • Amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide
    • Eritromicina, claritromicina
    • Clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide
    • Cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorchina, domperidone, alofantrina, levomethadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina
• I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio a causa di possibili interazioni farmacocinetiche con dasatinib, bevacizumab e/o la combinazione. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Saranno esclusi i pazienti che sono stati trattati con dasatinib (qualsiasi altro inibitore della chinasi della famiglia Src).
• Ipertensione definita come pressione arteriosa sistolica superiore a 140 mmHg o pressione diastolica superiore a 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale.
• Proteinuria definita come un'analisi spot delle urine per il rapporto della creatinina proteica (UPC) superiore a 1,0
• Anticoagulazione terapeutica con cumadina, eparine o eparinoidi. Sono consentite dosi profilattiche.
• Ferite gravi che non guariscono (comprese le ferite che guariscono per seconda intenzione), ulcere acute o non cicatrizzanti o fratture ossee entro 3 mesi dalla frattura. La storia di fistola addominale, chirurgia maggiore, ostruzione intestinale o ascessi intra-addominali entro 28 giorni sarà esclusa. Qualsiasi paziente con anamnesi di perforazione gastrointestinale sarà escluso a causa della possibilità di un aumento del rischio di perforazione con bevacizumab.
• Evidenza di diatesi emorragica
• Compromissione della deglutizione che precluderebbe la somministrazione di dasatinib.
• Storia di emottisi o intervento chirurgico negli ultimi 28 giorni.
• I pazienti con carcinoma a cellule squamose dei polmoni saranno esclusi a causa del rischio di emorragia polmonare fatale. Se un paziente ha una storia di qualsiasi tipo di carcinoma polmonare primario ed emottisi, verrà escluso.
• Storia di varici di alto grado.
• L'uso di integratori a base di erbe non è consentito entro 7 giorni dall'inizio della prova e durante lo studio. L'uso di integratori vitaminici (sopra un tipico singolo multivitaminico) è sconsigliato a meno che non sia chiaramente indicato da una condizione medica esistente. Un associato o un ricercatore principale avrà la discrezione in merito a quali integratori vitaminici sono consentiti.
• Ipersensibilità nota ai prodotti delle cellule ovariche di criceto cinese o agli anticorpi umani ricombinanti.
• Uso di qualsiasi altro agente sperimentale concomitante per il trattamento o agenti antitumorali inclusa la terapia ormonale, tranne nel caso di pazienti affetti da cancro alla prostata che sono in trattamento con agonisti LHRH al momento dell'ingresso nello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il bevacizumab è un anticorpo anti-VEGF con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Dasatinib è un potenziale teratogeno. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con bevacizumab o dasatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata in questo studio.