Dasatinib in combinatie met Bevacizumab om vergevorderde solide tumoren te behandelen

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten een maligniteit van een solide tumor hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve therapieën niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.

  --Patiënten moeten histologische documentatie van kanker hebben die is bevestigd in het Laboratorium voor Pathologie/NCI.

• Patiënten moeten gedurende ten minste 4 weken geen eerdere chemotherapie, bestralingstherapie, hormonale therapie of biologische therapie ondergaan. Patiënten die mitomycine C, nitrosourea, bevacizumab of carboplatine kregen, moeten 6 weken zijn verstreken na de laatste toediening van chemotherapie. Patiënten met prostaatkanker moeten de LHRH-agonist blijven gebruiken (tenzij een orchidectomie is uitgevoerd). Patiënten mogen tijdens de studie geen aanvullende/alternatieve therapie krijgen. Elke patiënt die een therapie met een monoklonaal antilichaam heeft ondergaan, moet ten minste 4 weken na de laatste behandeling zijn.
• Alle patiënten die zich inschrijven in groep 2 moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om de drie verplichte biopsieën te ondergaan. Deze vaststelling zal worden gedaan door een lid van het interventionele radiologieteam of een chirurgisch assistent-onderzoeker en een assistent-onderzoeker. Voor patiënten in groep 1 is deze eis niet nodig.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van dasatinib in combinatie met bevacizumab bij patiënten jonger dan 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar kunnen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische fase 1-combinatieonderzoeken.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1. ECOG-prestatiestatus van 2 wordt van geval tot geval bekeken met een gerichte beoordeling van het risico op perforatie.
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Inclusiecriteria laboratoriumwaarden
  • Leukocyten groter dan 3.000/microl
  • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 10g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen groter dan 1.200/microl
  • Bloedplaatjes groter dan 100.000/microl
  • Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal bij afwezigheid van het syndroom van Gilbert
  • AST(SGOT) en ALT(SGPT) kleiner dan of gelijk aan 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dL OF creatinineklaring hoger dan 45 ml/min/1,73 m(2) voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal.
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT) minder dan of gelijk aan 1,25 keer de institutionele bovengrens van normaal bij afwezigheid van lupus-anticoagulantia
  • Protrombinetijd (PT) OF INR kleiner dan of gelijk aan 1,25 maal de institutionele bovengrens van normaal
  • Spot Urine Protein Creatinine Ratio kleiner dan of gelijk aan 0,5; Als het resultaat 0,5 of meer is, moet een 24-uurs urine voor eiwituitscheiding minder dan of gelijk zijn aan 1000 mg
• Patiënten moeten hersteld zijn van toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie tot ten minste CTEP graad 1 (gedefinieerd door CTCAE 3.0). Chronische stabiele graad 2 perifere neuropathie secundair aan neurotoxiciteit van eerdere therapieën kan per geval worden overwogen door de hoofdonderzoeker.
• Aangezien het effect van dasatinib en bevacizumab in combinatie op de zich ontwikkelende menselijke foetus niet bekend is, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie (onthouding; hormonale of barrièremethode voor anticonceptie) te gebruiken voor het onderzoek en ten minste 3 maanden na voltooiing. Zwangere vrouwen komen niet in aanmerking voor studie.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Evalueerbare ziekte of meetbare ziekte zoals gedefinieerd in rubriek 11.1 groter dan of gelijk aan 1 cm.

• Patiënten hebben mogelijk geen klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder de volgende:

  • myocardinfarct of ventriculaire tachyaritmie binnen 6 maanden
  • verlengde QTc groter dan of gelijk aan 480 msec (Fridericia-correctie)
  • ejectiefractie minder dan institutioneel normaal
  • ernstige geleidingsafwijking (tenzij een pacemaker aanwezig is)
  • Patiënten met cardiopulmonale symptomen van onbekende oorzaak (bijv. kortademigheid, pijn op de borst, enz.) dienen te worden geëvalueerd door middel van een baseline-echocardiogram met of zonder stresstest, indien nodig naast een elektrocardiogram (EKG) om QTc-verlenging uit te sluiten. De patiënt kan naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden doorverwezen naar een cardioloog. Patiënten met een onderliggende cardiopulmonale disfunctie moeten worden uitgesloten van de behandeling

studie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Hersenmetastasen

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen op afstand die curatieve therapie hebben ondergaan door bestralingstherapie, gammames-therapie of chirurgie en zonder recidief zijn gebleven gedurende een periode van meer dan of gelijk aan 6 maanden, komen in aanmerking.
  • Beeldvorming van het CZS is niet verplicht voor alle patiënten. Als er echter een klinische verdenking bestaat van CZS-betrokkenheid, is een contrast-CT of MRI van de hersenen vereist. Screening van CZS-scans zou nodig moeten zijn voor bepaalde tumortypes met een relatief hoog risico op CZS-metastasen, inclusief maar niet beperkt tot melanoom, niercelcarcinoom, borst, long.
• Trombotische of embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, zoals een cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), longembolie, instabiele angina pectoris of myocardinfarct. Patiënten met recente (minder dan 3 maanden voorgeschiedenis) veneuze trombotische voorvallen zullen per geval worden bekeken.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (AHA-klasse II of erger), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

  • Patiënten met tekenen van actieve infectie moeten de antibioticatherapie hebben afgerond en gedurende zeven dagen na beëindiging van de behandeling geen klinisch of laboratoriumbewijs van infectie hebben.
  • QTc-verlenging (gedefinieerd als een QTc-interval gelijk aan of groter dan 480 msec) of andere klinisch significante ECG-afwijkingen
  • Patiënten hebben mogelijk geen klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder de volgende:
  • Myocardinfarct of ventriculaire tachyaritmie binnen 6 maanden
  • Verlengde QTc groter dan of gelijk aan 480 msec (Fridericia-correctie)
  • Ejectiefractie minder dan institutioneel normaal (moet worden gedaan indien klinisch geïndiceerd en voor patiënten met congestief hartfalen die medicijnen gebruiken)
  • Ernstige geleidingsafwijking (tenzij een pacemaker aanwezig is)
  • Patiënten met een actieve pleurale effusie kunnen worden overwogen als ze voorafgaand aan het onderzoek worden afgetapt. Patiënten met pleurale effusies die te klein zijn om te worden verwijderd, kunnen van geval tot geval worden overwogen. Patiënten met een graad 2, asymptomatische pericardiale effusie die incidenteel wordt aangetroffen bij beeldvormingsonderzoeken, kan per geval worden overwogen.
  • Dasatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP3A4-leverenzym. Het gebruik van alternatieve medicatie die geen invloed heeft op CYP3A4 moet worden overwogen tijdens de behandeling met dasatinib.
  • Het is mogelijk dat patiënten geen verboden krachtige CYP3A4-remmers krijgen. Voor deze geneesmiddelen is een wash-outperiode van meer dan of gelijk aan 7 dagen vereist voordat de behandeling met dasatinib wordt gestart.

  • Geneesmiddelen van categorie I waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken. Voor de volgende geneesmiddelen is een wash-outperiode van meer dan of gelijk aan 7 dagen vereist voordat de behandeling met dasatinib wordt gestart:

    • Kinidine, procaïnamide, disopyramide
    • Amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilide
    • Erytromycine, claritromycine
    • Chloorpromazine, haloperidol, mesoridazine, thioridazine, pimozide
    • Cisapride, bepridil, droperidol, methadon, arseen, chloorquine, domperidon, halofantrine, levomethadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine
• Hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met dasatinib, bevacizumab en/of de combinatie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Patiënten die zijn behandeld met dasatinib (elke andere kinaseremmers uit de Src-familie) worden uitgesloten
• Hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk hoger dan 140 mmHg of diastolische druk hoger dan 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling.
• Proteïnurie gedefinieerd als een spot-urine-analyse voor eiwit-creatinine-ratio (UPC) van meer dan 1,0
• Therapeutische antistolling met coumadine, heparines of heparinoïden. Profylaxe doseringen zijn toegestaan.
• Ernstige niet-genezende wonden (inclusief wonden die secundair genezen), acute of niet-genezende zweren of botbreuken binnen 3 maanden na breuk. Geschiedenis van abdominale fistels, grote operaties, darmobstructie of intra-abdominale abcessen binnen 28 dagen worden uitgesloten. Elke patiënt met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie zal worden uitgesloten vanwege een mogelijk verhoogd risico op perforatie met bevacizumab.
• Bewijs van bloedingsdiathese
• Slikstoornis die toediening van dasatinib onmogelijk maakt.
• Geschiedenis van bloedspuwing of operatie in de afgelopen 28 dagen.
• Patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de longen worden uitgesloten vanwege het risico op fatale longbloeding. Als een patiënt een voorgeschiedenis heeft van een type primaire longkanker en bloedspuwing, worden ze uitgesloten.
• Geschiedenis van hoogwaardige varices.
• Het gebruik van kruidensupplementen is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na aanvang van de proefperiode en tijdens de studie. Het gebruik van vitaminesupplementen (boven een typische enkelvoudige multivitamine) wordt afgeraden, tenzij dit duidelijk wordt aangegeven door een bestaande medische aandoening. Een Associate of Principal Investigator bepaalt welke vitaminesupplementen zijn toegestaan.
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of recombinante humane antilichamen.
• Gebruik van andere gelijktijdige onderzoeksgeneesmiddelen voor behandeling of antikankermiddelen, waaronder hormoontherapie, behalve in het geval van prostaatkankerpatiënten die worden behandeld met LHRH-agonisten op het moment van deelname aan het onderzoek
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat bevacizumab een antilichaam is tegen VEGF met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Dasatinib is een potentieel teratogeen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met bevacizumab of dasatinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld.