Dasatinib i kombination med Bevacizumab til behandling af avancerede solide tumorer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter skal have en solid tumormalignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standardkurative behandlinger ikke findes eller ikke længere er effektive.

  --Patienter skal have histologisk dokumentation for cancer bekræftet i Patologilaboratoriet/NCI.

• Patienter skal have fri for forudgående kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling eller biologisk behandling i mindst 4 uger. Patienter, der fik mitomycin C, nitrosoureas, bevacizumab eller carboplatin, skal være 6 uger efter sidste administration af kemoterapi. Patienter med prostatacancer skal fortsætte med at modtage LHRH-agonist (medmindre orkiektomi er blevet udført). Patienter bør ikke modtage komplementær/alternativ terapi under undersøgelsen. Enhver patient, der har gennemgået behandling med et monoklonalt antistof, skal være mindst 4 uger fra sidste behandling.
• Alle patienter, der tilmeldes gruppe 2, skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi og være villige til at gennemgå de tre obligatoriske biopsier. Denne afgørelse vil blive foretaget af et medlem af det interventionelle radiologiteam eller kirurgisk associeret investigator og en associeret investigator. Dette krav er ikke nødvendigt for patienter i gruppe 1.
• Alder større end eller lig med 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​dasatinib i kombination med bevacizumab til patienter under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men kan være kvalificerede til fremtidige pædiatriske fase 1 kombinationsforsøg.
• ECOG præstationsstatus 0 eller 1. ECOG præstationsstatus på 2 vil blive vurderet fra sag til sag med en fokuseret vurdering af risikoen for perforering.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Inklusionskriterier laboratorieværdier
  • Leukocytter større end 3.000/mikrol
  • Hæmoglobin større end eller lig med 10g/dl
  • Absolut neutrofiltal større end 1.200/mikrol
  • Blodplader større end 100.000/mikrol
  • Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange institutionelle øvre grænser for normal i fravær af Gilberts syndrom
  • AST(SGOT) og ALT(SGPT) mindre end eller lig med 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse
  • kreatinin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance større end 45 ml/min/1,73 m(2) for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 1,25 gange institutionelle øvre grænser for normal i fravær af lupus antikoagulant
  • Protrombintid (PT) ELLER INR mindre end eller lig med 1,25 gange institutionelle øvre normalgrænser
  • Spot Urin Protein Kreatinin Ratio mindre end eller lig med 0,5; Hvis resultatet er 0,5 eller mere, skal en 24-timers urin til proteinudskillelse være mindre end eller lig med 1000 mg
• Patienterne skal være kommet sig fra toksicitet relateret til tidligere behandling til mindst CTEP grad 1 (defineret af CTCAE 3.0). Kronisk stabil grad 2 perifer neuropati sekundært til neurotoksicitet fra tidligere behandlinger kan overvejes fra sag til sag af hovedforskeren.
• Da virkningen af ​​dasatinib og bevacizumab i kombination på det udviklende menneskelige foster ikke er kendt, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (abstinens; hormonel prævention eller barrieremetode til prævention) til undersøgelsen og mindst 3 måneder efter færdiggørelsen. Gravide kvinder vil ikke være berettiget til at studere.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evaluerbar sygdom eller målbar sygdom som defineret i afsnit 11.1 på mere end eller lig med 1 cm.

• Patienter har muligvis ikke nogen klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

  • myokardieinfarkt eller ventrikulær takyarytmi inden for 6 måneder
  • forlænget QTc større end eller lig med 480 msek (Fridericia-korrektion)
  • ejektionsfraktion mindre end institutionel normal
  • større ledningsabnormitet (medmindre en pacemaker er til stede)
  • Patienter med kardiopulmonale symptomer af ukendt årsag (f. åndenød, brystsmerter osv.) bør evalueres ved et baseline-ekkokardiogram med eller uden stresstest efter behov ud over elektrokardiogram (EKG) for at udelukke QTc-forlængelse. Patienten kan henvises til en kardiolog efter hovedinvestigatorens skøn. Patienter med underliggende kardiopulmonal dysfunktion bør udelukkes fra

undersøgelse.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Hjernemetastaser

  • Patienter, der har en historie med fjerntliggende CNS-metastaser, som har gennemgået helbredende terapi ved strålebehandling, gammaknivsbehandling eller kirurgi og har været uden gentagelse i en periode på mere end eller lig med 6 måneder, vil være berettigede.
  • CNS-billeddannelse vil ikke være påbudt for alle patienter. Men hvis der er klinisk mistanke om CNS-involvering, vil en kontrast-CT eller MR af hjernen være påkrævet. Screening af CNS-scanninger bør være påkrævet for visse tumortyper med relativt høj risiko for CNS-metastaser, herunder, men ikke begrænset til, melanom, nyrecellekarcinom, bryst, lunge.
• Trombotiske eller emboliske hændelser inden for de seneste 6 måneder, såsom en cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), lungeemboli, ustabil angina eller myokardieinfarkt. Patienter med nylig (mindre end 3 måneders historie) med venøse trombotiske hændelser vil blive overvejet fra sag til sag.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (AHA klasse II eller værre), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

  • Patienter med tegn på aktiv infektion skal have afsluttet antibiotikabehandling og være uden klinisk eller laboratoriebevis for infektion i syv dage efter behandlingen er afsluttet.
  • QTc-forlængelse (defineret som et QTc-interval lig med eller større end 480 msek) eller andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter
  • Patienter har muligvis ikke nogen klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:
  • Myokardieinfarkt eller ventrikulær takyarytmi inden for 6 måneder
  • Forlænget QTc større end eller lig med 480msec (Fridericia-korrektion)
  • Udstødningsfraktion mindre end institutionel normal (bør udføres, hvis det er klinisk indiceret og for patienter med kongestiv hjertesvigt på medicin)
  • Større ledningsabnormitet (medmindre en pacemaker er til stede)
  • Patienter, der har en aktiv pleural effusion, kan overvejes, hvis de tappes før undersøgelsen. Patienter med pleurale effusioner, der er for små til at blive fjernet, kan overvejes fra sag til sag. Patienter med en grad 2, asymptomatisk perikardiel effusion fundet tilfældigt i billeddiagnostiske undersøgelser kan overvejes fra sag til sag.
  • Dasatinib metaboliseres primært af leverenzymet CYP3A4. Det bør overvejes at bruge alternativ medicin, der ikke påvirker CYP3A4 under behandling med dasatinib.
  • Patienter får muligvis ikke nogen forbudte potente CYP3A4-hæmmere. For disse lægemidler kræves en udvaskningsperiode på mere end eller lig med 7 dage før påbegyndelse af dasatinib-behandling.

  • Kategori I-lægemidler, der generelt accepteres at have en risiko for at forårsage Torsades de Pointes. En udvaskningsperiode på mere end eller lig med 7 dage er påkrævet for følgende lægemidler før påbegyndelse af dasatinib-behandling:

    • Quinidin, procainamid, disopyramid
    • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
    • Erythromycin, clarithromycin
    • Chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
    • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, klorkin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• HIV-positive patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, er udelukket fra undersøgelsen på grund af mulige farmakokinetiske interaktioner med dasatinib, bevacizumab og/eller kombinationen. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Patienter, der er blevet behandlet med dasatinib (enhver anden Src-familie kinasehæmmere), vil blive udelukket
• Hypertension defineret som systolisk blodtryk større end 140 mmHg eller diastolisk tryk større end 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling.
• Proteinuri defineret som en pleturinanalyse for proteinkreatininforhold (UPC) på mere end 1,0
• Terapeutisk antikoagulering med coumadin, hepariner eller heparinoider. Profylaksedoser er tilladt.
• Alvorlige ikke-helende sår (herunder sår, der heler ved sekundær intention), akutte eller ikke-helende sår eller knoglebrud inden for 3 måneder efter fraktur. Anamnese med abdominal fistel, større operation, tarmobstruktion eller intraabdominale bylder inden for 28 dage vil blive udelukket. Enhver patient med anamnese med gastrointestinal perforation vil blive udelukket på grund af muligheden for øget risiko for perforation med bevacizumab.
• Bevis på blødende diatese
• Svækkelse af synke, der ville udelukke administration af dasatinib.
• Anamnese med hæmoptyse eller operation inden for de seneste 28 dage.
• Patienter med pladecellekræft i lungerne vil blive udelukket på grund af risiko for dødelig lungeblødning. Hvis en patient har en historie med en hvilken som helst type primær lungekræft og hæmoptyse, vil de blive udelukket.
• Historie om varicer af høj kvalitet.
• Brug af urtetilskud er ikke tilladt inden for 7 dage efter forsøgets påbegyndelse og efter undersøgelse. Vitamintilskud (over en typisk enkelt multivitamin) brug frarådes, medmindre det tydeligt er angivet af en eksisterende medicinsk tilstand. En associeret eller hovedefterforsker vil bestemme, hvilke vitamintilskud der er tilladt.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer.
• Brug af andre samtidige undersøgelsesmidler til behandling eller anticancermidler, inklusive hormonbehandling, undtagen i tilfælde af prostatacancerpatienter, som er i behandling med LHRH-agonist på tidspunktet for forsøgets start
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi bevacizumab er et antistof mod VEGF med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Dasatinib er et potentielt teratogent. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen bevacizumab eller dasatinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.