Dasatinib i kombinasjon med Bevacizumab for å behandle avanserte solide svulster

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Pasienter må ha en solid svulst malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative behandlinger ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.

  --Pasienter må ha histologisk dokumentasjon på kreft bekreftet i Laboratory of Pathology/NCI.

• Pasienter må være fri for tidligere kjemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling eller biologisk behandling i minst 4 uker. Pasienter som fikk mitomycin C, nitrosourea, bevacizumab eller karboplatin må være 6 uker fra siste administrasjon av kjemoterapi. Pasienter med prostatakreft må fortsette å få LHRH-agonist (med mindre orkiektomi er utført). Pasienter bør ikke motta komplementær/alternativ behandling mens de er på studie. Enhver pasient som har gjennomgått behandling med et monoklonalt antistoff, må være minst 4 uker fra siste behandling.
• Alle pasienter som melder seg inn i gruppe 2 må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå de tre obligatoriske biopsiene. Denne avgjørelsen vil bli tatt av et medlem av intervensjonsradiologiteamet eller kirurgisk assosiert etterforsker og en assosiert etterforsker. Dette kravet er ikke nødvendig for pasienter i gruppe 1.
• Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av dasatinib i kombinasjon med bevacizumab hos pasienter under 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men kan være kvalifisert for fremtidige pediatriske fase 1-kombinasjonsstudier.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1. ECOG-ytelsesstatus på 2 vil bli vurdert fra sak til sak med en fokusert vurdering av risiko for perforering.
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Inklusjonskriterier laboratorieverdier
  • Leukocytter større enn 3000/mikrol
  • Hemoglobin større enn eller lik 10g/dl
  • Absolutt nøytrofiltall større enn 1200/mikrol
  • Blodplater større enn 100 000/mikrol
  • Totalt bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger institusjonelle øvre normalgrenser i fravær av Gilberts syndrom
  • AST(SGOT) og ALT(SGPT) mindre enn eller lik 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance større enn 45 ml/min/1,73 m(2) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
  • Aktivert partiell tromboplastintid (PTT) mindre enn eller lik 1,25 ganger institusjonelle øvre normalgrenser i fravær av lupus antikoagulant
  • Protrombintid (PT) ELLER INR mindre enn eller lik 1,25 ganger institusjonelle øvre normalgrenser
  • Spot Urin Protein Kreatinin Forhold mindre enn eller lik 0,5; Hvis resultatet er 0,5 eller mer, må en 24-timers urin for proteinutskillelse være mindre enn eller lik 1000 mg
• Pasienter må ha kommet seg etter toksisitet relatert til tidligere behandling til minst CTEP grad 1 (definert av CTCAE 3.0). Kronisk stabil grad 2 perifer nevropati sekundært til nevrotoksisitet fra tidligere terapier kan vurderes fra sak til sak av hovedetterforskeren.
• Siden effekten av dasatinib og bevacizumab i kombinasjon på det utviklende menneskelige fosteret ikke er kjent, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (abstinens; hormonell eller barrieremetode for prevensjon) for studien og minst 3 måneder etter ferdigstillelse. Gravide kvinner vil ikke være kvalifisert for studier.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evaluerbar sykdom eller målbar sykdom som definert i avsnitt 11.1 på mer enn eller lik 1 cm.

• Pasienter kan ikke ha noen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert følgende:

  • hjerteinfarkt eller ventrikulær takyarytmi innen 6 måneder
  • forlenget QTc større enn eller lik 480 msek (Fridericia-korreksjon)
  • ejeksjonsfraksjon mindre enn institusjonsnormalen
  • større ledningsavvik (med mindre en pacemaker er tilstede)
  • Pasienter med kardiopulmonale symptomer av ukjent årsak (f. kortpustethet, brystsmerter osv.) bør evalueres med et baseline ekkokardiogram med eller uten stresstest etter behov i tillegg til elektrokardiogram (EKG) for å utelukke QTc-forlengelse. Pasienten kan henvises til kardiolog etter hovedutforskerens skjønn. Pasienter med underliggende kardiopulmonal dysfunksjon bør utelukkes fra

studere.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Hjernemetastaser

  • Pasienter som har en historie med fjerntliggende CNS-metastaser som har gjennomgått kurativ behandling ved strålebehandling, gammaknivbehandling eller kirurgi og har vært uten tilbakefall i en periode på mer enn eller lik 6 måneder, vil være kvalifisert.
  • CNS-avbildning vil ikke være påbudt for alle pasienter. Men hvis det er klinisk mistanke om CNS-involvering, vil en kontrast-CT eller MR av hjernen være nødvendig. Screening av CNS-skanning bør være nødvendig for visse tumortyper med relativt høy risiko for CNS-metastaser, inkludert, men ikke begrenset til, melanom, nyrecellekarsinom, bryst, lunge.
• Trombotiske eller emboliske hendelser i løpet av de siste 6 månedene som en cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), lungeemboli, ustabil angina eller hjerteinfarkt. Pasienter med nylig (mindre enn 3 måneders historie) med venøse trombotiske hendelser vil bli vurdert fra sak til sak.

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (AHA klasse II eller verre), ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.

  • Pasienter med tegn på aktiv infeksjon må ha fullført antibiotikabehandling og være uten kliniske eller laboratoriemessige tegn på infeksjon i syv dager etter at behandlingen er avsluttet.
  • QTc-forlengelse (definert som et QTc-intervall lik eller større enn 480 msek) eller andre klinisk signifikante EKG-avvik
  • Pasienter kan ikke ha noen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert følgende:
  • Hjerteinfarkt eller ventrikulær takyarytmi innen 6 måneder
  • Forlenget QTc større enn eller lik 480 msek (Fridericia-korreksjon)
  • Ejeksjonsfraksjon mindre enn normal institusjon (bør gjøres hvis det er klinisk indisert og for pasienter med kongestiv hjertesvikt på medisiner)
  • Store ledningsavvik (med mindre en pacemaker er tilstede)
  • Pasienter som har en aktiv pleural effusjon kan vurderes hvis de tappes før studien. Pasienter med pleural effusjoner som er for små til å fjernes kan vurderes fra sak til sak. Pasienter med grad 2, asymptomatisk perikardiell effusjon funnet tilfeldig i bildestudier kan vurderes fra sak til sak.
  • Dasatinib metaboliseres primært av leverenzymet CYP3A4. Det bør vurderes å bruke alternative medisiner som ikke påvirker CYP3A4 under behandling med dasatinib.
  • Pasienter får kanskje ikke noen forbudte potente CYP3A4-hemmere. For disse legemidlene kreves en utvaskingsperiode på mer enn eller lik 7 dager før behandling med dasatinib startes.

  • Kategori I legemidler som er generelt akseptert å ha en risiko for å forårsake Torsades de Pointes. En utvaskingsperiode på mer enn eller lik 7 dager er nødvendig for følgende legemidler før behandling med dasatinib startes:

    • Kinidin, prokainamid, disopyramid
    • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
    • Erytromycin, klaritromycin
    • Klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid
    • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, klorkin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• HIV-positive pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling er ekskludert fra studien på grunn av mulige farmakokinetiske interaksjoner med dasatinib, bevacizumab og/eller kombinasjonen. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pasienter som har blitt behandlet med dasatinib (enhver annen Src-familie kinasehemmere) vil bli ekskludert
• Hypertensjon definert som systolisk blodtrykk større enn 140 mmHg eller diastolisk trykk større enn 90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling.
• Proteinuri definert som en punkturinanalyse for proteinkreatininforhold (UPC) på over 1,0
• Terapeutisk antikoagulasjon med kumadin, hepariner eller heparinoider. Profylaksedoser er tillatt.
• Alvorlige ikke-helende sår (inkludert sår som heler ved sekundær intensjon), akutte eller ikke-helende sår, eller beinbrudd innen 3 måneder etter brudd. Anamnese med abdominal fistel, større kirurgi, tarmobstruksjon eller intraabdominale abscesser innen 28 dager vil bli ekskludert. Alle pasienter som har hatt gastrointestinal perforering i anamnesen vil bli ekskludert på grunn av muligheten for økt risiko for perforasjon med bevacizumab.
• Bevis på blødende diatese
• Nedsatt svelging som vil utelukke administrering av dasatinib.
• Anamnese med hemoptyse eller kirurgi i løpet av de siste 28 dagene.
• Pasienter med plateepitelkarsinom i lungene vil bli ekskludert på grunn av risiko for dødelig lungeblødning. Hvis en pasient har en historie med en hvilken som helst type primær lungekreft og hemoptyse, vil de bli ekskludert.
• Historie om varicer av høy grad.
• Bruk av urtetilskudd er ikke tillatt innen 7 dager etter prøvestart og under studiet. Vitamintilskudd (over et typisk enkelt multi-vitamin) bruk frarådes med mindre det er tydelig indikert av en eksisterende medisinsk tilstand. En assosiert eller hovedetterforsker vil ha skjønnet med hensyn til hvilke vitamintilskudd som er tillatt.
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer.
• Bruk av andre samtidige undersøkelsesmidler for behandling eller antikreftmidler, inkludert hormonbehandling, bortsett fra når det gjelder prostatakreftpasienter som behandles med LHRH-agonist på tidspunktet for prøvestart
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi bevacizumab er et antistoff mot VEGF med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Dasatinib er et potensielt teratogent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor bevacizumab eller dasatinib, bør amming avbrytes hvis mor behandles i denne studien.