Dasatinib in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen einen soliden malignen Tumor haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine heilenden Standardtherapien gibt oder die nicht mehr wirksam sind.

  --Patienten müssen eine histologische Dokumentation von Krebs haben, die im Labor für Pathologie/NCI bestätigt wurde.

• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen lang keine vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie oder biologische Therapie erhalten haben. Bei Patienten, die Mitomycin C, Nitrosoharnstoffe, Bevacizumab oder Carboplatin erhielten, muss die letzte Verabreichung der Chemotherapie 6 Wochen zurückliegen. Patienten mit Prostatakrebs müssen weiterhin LHRH-Agonisten erhalten (es sei denn, es wurde eine Orchiektomie durchgeführt). Die Patienten sollten während der Studie keine komplementäre/alternative Therapie erhalten. Bei jedem Patienten, der sich einer Therapie mit einem monoklonalen Antikörper unterzogen hat, muss die letzte Behandlung mindestens 4 Wochen zurückliegen.
• Alle Patienten, die in Gruppe 2 aufgenommen werden, müssen mindestens eine Läsion haben, die für eine Biopsie als sicher erachtet wird, und bereit sein, sich den drei obligatorischen Biopsien zu unterziehen. Diese Feststellung wird von einem Mitglied des interventionellen Radiologieteams oder einem chirurgischen Prüfarzt und einem Prüfarzt getroffen. Diese Anforderung ist für Patienten der Gruppe 1 nicht erforderlich.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Dasatinib in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Phase-1-Kombinationsstudien in Frage kommen.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Der ECOG-Leistungsstatus 2 wird von Fall zu Fall mit einer fokussierten Bewertung des Perforationsrisikos in Betracht gezogen.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Einschlusskriterien Laborwerte
  • Leukozyten größer als 3.000/µl
  • Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl größer als 1.200/Mikrol
  • Blutplättchen größer als 100.000/µl
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-Fachen der institutionellen Obergrenzen des Normalwerts ohne Gilbert-Syndrom
  • AST(SGOT) und ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dL ODER Kreatinin-Clearance größer als 45 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich dem 1,25-fachen der institutionellen Obergrenzen des Normalwerts in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans
  • Prothrombinzeit (PT) ODER INR kleiner oder gleich dem 1,25-Fachen der institutionellen Obergrenzen des Normalwerts
  • Spot-Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis kleiner oder gleich 0,5; Wenn das Ergebnis 0,5 oder mehr beträgt, muss ein 24-Stunden-Urin für die Proteinausscheidung kleiner oder gleich 1000 mg sein
• Die Patienten müssen sich von einer Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie auf mindestens CTEP-Grad 1 (definiert durch CTCAE 3.0) erholt haben. Eine chronische stabile periphere Neuropathie Grad 2 als Folge einer Neurotoxizität aus früheren Therapien kann von Fall zu Fall vom Hauptprüfarzt in Betracht gezogen werden.
• Da die Wirkung von Dasatinib und Bevacizumab in Kombination auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus nicht bekannt ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, für die Studie eine angemessene Empfängnisverhütung (Abstinenz; hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) anzuwenden und mindestens 3 Monate nach Fertigstellung. Schwangere werden nicht zum Studium zugelassen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Auswertbare Krankheit oder messbare Krankheit wie in Abschnitt 11.1 definiert, größer oder gleich 1 cm.

• Die Patienten haben möglicherweise keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich der folgenden:

  • Myokardinfarkt oder ventrikuläre Tachyarrhythmie innerhalb von 6 Monaten
  • verlängertes QTc größer oder gleich 480 ms (Fridericia-Korrektur)
  • Ejektionsfraktion geringer als institutionell normal
  • größere Überleitungsstörung (sofern kein Herzschrittmacher vorhanden ist)
  • Patienten mit kardiopulmonalen Symptomen unbekannter Ursache (z. Kurzatmigkeit, Schmerzen im Brustkorb usw.) sollten zusätzlich zum Elektrokardiogramm (EKG) durch ein Basis-Echokardiogramm mit oder ohne Belastungstest bewertet werden, um eine QTc-Verlängerung auszuschließen. Der Patient kann nach Ermessen des leitenden Prüfarztes an einen Kardiologen überwiesen werden. Patienten mit zugrundeliegender kardiopulmonaler Dysfunktion sollten von der Behandlung ausgeschlossen werden

lernen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Hirnmetastasen

  • Patienten mit ZNS-Fernmetastasen in der Vorgeschichte, die sich einer kurativen Therapie durch Strahlentherapie, Gamma-Knife-Therapie oder Operation unterzogen haben und über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten ohne Rezidiv geblieben sind, sind förderfähig.
  • ZNS-Bildgebung wird nicht für alle Patienten vorgeschrieben sein. Besteht jedoch der klinische Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung, ist eine Kontrastmittel-CT oder MRT des Gehirns erforderlich. Screening-ZNS-Scans sollten für bestimmte Tumorarten mit einem relativ hohen Risiko für ZNS-Metastasen erforderlich sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Melanom, Nierenzellkarzinom, Brust, Lunge.
• Thrombotische oder embolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), Lungenembolie, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt. Patienten mit kürzlichen (weniger als 3 Monate zurückliegenden) venösen thrombotischen Ereignissen werden von Fall zu Fall berücksichtigt.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (AHA-Klasse II oder schlechter), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

  • Patienten mit Anzeichen einer aktiven Infektion müssen die Antibiotikatherapie abgeschlossen haben und für sieben Tage nach Abschluss der Behandlung ohne klinische oder laborchemische Anzeichen einer Infektion sein.
  • QTc-Verlängerung (definiert als ein QTc-Intervall von mindestens 480 ms) oder andere klinisch signifikante EKG-Anomalien
  • Die Patienten haben möglicherweise keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich der folgenden:
  • Myokardinfarkt oder ventrikuläre Tachyarrhythmie innerhalb von 6 Monaten
  • Verlängertes QTc größer oder gleich 480 ms (Fridericia-Korrektur)
  • Ejektionsfraktion geringer als institutionell normal (sollte durchgeführt werden, wenn klinisch indiziert und bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die Medikamente einnehmen)
  • Schwerwiegende Überleitungsstörung (sofern kein Herzschrittmacher vorhanden ist)
  • Patienten mit einem aktiven Pleuraerguss können in Betracht gezogen werden, wenn sie vor der Studie punktiert werden. Patienten mit Pleuraergüssen, die zu klein sind, um entfernt zu werden, können von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden. Patienten mit einem asymptomatischen Perikarderguss Grad 2, der zufällig bei bildgebenden Untersuchungen festgestellt wurde, können von Fall zu Fall in Betracht gezogen werden.
  • Dasatinib wird hauptsächlich durch das Leberenzym CYP3A4 metabolisiert. Es sollte erwogen werden, während der Dasatinib-Therapie alternative Medikamente zu verwenden, die keinen Einfluss auf CYP3A4 haben.
  • Die Patienten erhalten möglicherweise keine verbotenen starken CYP3A4-Hemmer. Für diese Arzneimittel ist vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen erforderlich.

  • Medikamente der Kategorie I, bei denen allgemein anerkannt ist, dass sie ein Risiko haben, Torsades de Pointes zu verursachen. Für die folgenden Arzneimittel ist vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen erforderlich:

    • Chinidin, Procainamid, Disopyramid
    • Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid
    • Erythromycin, Clarithromycin
    • Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid
    • Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chlorquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dasatinib, Bevacizumab und/oder der Kombination von der Studie ausgeschlossen. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Patienten, die mit Dasatinib (anderen Kinase-Inhibitoren der Src-Familie) behandelt wurden, werden ausgeschlossen
• Bluthochdruck definiert als systolischer Blutdruck über 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung.
• Proteinurie, definiert als Spot-Urinanalyse für Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPC) von mehr als 1,0
• Therapeutische Antikoagulation mit Coumadin, Heparinen oder Heparinoiden. Prophylaxedosen sind erlaubt.
• Schwere nicht heilende Wunden (einschließlich sekundär heilende Wunden), akute oder nicht heilende Geschwüre oder Knochenbrüche innerhalb von 3 Monaten nach dem Bruch. Eine Vorgeschichte von Bauchfisteln, größeren Operationen, Darmverschluss oder intraabdominalen Abszessen innerhalb von 28 Tagen wird ausgeschlossen. Jeder Patient mit Magen-Darm-Perforation in der Vorgeschichte wird aufgrund der Möglichkeit eines erhöhten Perforationsrisikos unter Bevacizumab ausgeschlossen.
• Nachweis einer Blutungsdiathese
• Beeinträchtigung des Schluckens, die eine Verabreichung von Dasatinib ausschließen würde.
• Vorgeschichte von Hämoptyse oder Operation innerhalb der letzten 28 Tage.
• Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge werden aufgrund des Risikos einer tödlichen Lungenblutung ausgeschlossen. Wenn ein Patient eine Vorgeschichte von primärem Lungenkrebs und Hämoptyse hat, wird er ausgeschlossen.
• Geschichte der hochgradigen Varizen.
• Die Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln ist innerhalb von 7 Tagen nach Studienbeginn und während der Studie nicht gestattet. Von der Einnahme von Vitaminpräparaten (über ein typisches einzelnes Multivitamin hinaus) wird abgeraten, es sei denn, dies ist eindeutig durch einen bestehenden medizinischen Zustand angezeigt. Ein assoziierter oder leitender Prüfarzt entscheidet nach eigenem Ermessen, welche Vitaminzusätze zulässig sind.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder rekombinante menschliche Antikörper.
• Verwendung anderer gleichzeitiger Prüfpräparate zur Behandlung oder Antikrebsmittel, einschließlich Hormontherapie, außer im Fall von Prostatakrebspatienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts mit LHRH-Agonisten behandelt werden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Bevacizumab ein Antikörper gegen VEGF mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Dasatinib ist ein potenzielles Teratogen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Bevacizumab oder Dasatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.