Dasatinib en combinación con bevacizumab para tratar tumores sólidos avanzados

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener un tumor maligno sólido que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan terapias curativas estándar o ya no sean efectivas.

  --Los pacientes deben tener documentación histológica de cáncer confirmada en el Laboratorio de Patología/NCI.

• Los pacientes deben estar sin quimioterapia previa, radioterapia, terapia hormonal o terapia biológica durante al menos 4 semanas. Los pacientes que estaban recibiendo mitomicina C, nitrosoureas, bevacizumab o carboplatino deben tener 6 semanas desde la última administración de quimioterapia. Los pacientes con cáncer de próstata deben continuar recibiendo el agonista LHRH (a menos que se haya realizado una orquiectomía). Los pacientes no deben recibir terapia complementaria/alternativa durante el estudio. Todo paciente que haya sido sometido a terapia con un anticuerpo monoclonal debe estar al menos 4 semanas desde el último tratamiento.
• Todos los pacientes que se inscriban en el grupo 2 deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a las tres biopsias obligatorias. Esta determinación la tomarán un miembro del equipo de radiología intervencionista o un investigador asociado quirúrgico y un investigador asociado. Este requisito no es necesario para los pacientes del grupo 1.
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de dasatinib en combinación con bevacizumab en pacientes menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos de combinación de fase 1.
• Estado funcional ECOG 0 o 1. El estado funcional ECOG de 2 se considerará caso por caso con una evaluación centrada en el riesgo de perforación.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • Criterios de inclusión valores de laboratorio
  • Leucocitos mayores de 3.000/microl
  • Hemoglobina mayor o igual a 10g/dl
  • Recuento absoluto de neutrófilos superior a 1200/microl
  • Plaquetas superiores a 100.000/microl
  • Bilirrubina total inferior o igual a 1,5 veces los límites institucionales superiores de la normalidad en ausencia del síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT) y ALT(SGPT) menor o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina inferior o igual a 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina superior a 45 ml/min/1,73 m(2) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) menor o igual a 1,25 veces los límites institucionales superiores de la normalidad en ausencia de anticoagulante lúpico
  • Tiempo de protrombina (TP) O INR inferior o igual a 1,25 veces los límites superiores institucionales de la normalidad
  • Proporción de creatinina en proteína de orina puntual inferior o igual a 0,5; Si el resultado es 0,5 o más, la orina de 24 horas para la excreción de proteínas debe ser inferior o igual a 1000 mg.
• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad relacionada con la terapia previa al menos hasta el grado 1 de CTEP (definido por CTCAE 3.0). El investigador principal puede considerar caso por caso la neuropatía periférica crónica estable de grado 2 secundaria a la neurotoxicidad de terapias anteriores.
• Dado que se desconoce el efecto de dasatinib y bevacizumab en combinación sobre el feto humano en desarrollo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (abstinencia; método anticonceptivo hormonal o de barrera) para el estudio y al menos 3 meses después de la finalización. Las mujeres embarazadas no serán elegibles para el estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Enfermedad evaluable o enfermedad medible como se define en la sección 11.1 de mayor o igual a 1 cm.

• Es posible que los pacientes no tengan ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

  • infarto de miocardio o taquiarritmia ventricular dentro de los 6 meses
  • QTc prolongado mayor o igual a 480 mseg (corrección Fridericia)
  • fracción de eyección inferior a la normal institucional
  • Anomalía importante de la conducción (a menos que esté presente un marcapasos cardíaco)
  • Pacientes con síntomas cardiopulmonares de causa desconocida (p. dificultad para respirar, dolor torácico, etc.) deben evaluarse mediante un ecocardiograma de referencia con o sin prueba de esfuerzo, según sea necesario, además del electrocardiograma (EKG) para descartar la prolongación del intervalo QTc. El paciente puede ser derivado a un cardiólogo a discreción del investigador principal. Los pacientes con disfunción cardiopulmonar subyacente deben ser excluidos de la

estudiar.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• metástasis cerebrales

  • Serán elegibles los pacientes que tengan antecedentes de metástasis remotas del SNC que se hayan sometido a terapia curativa mediante radioterapia, terapia con bisturí de rayos gamma o cirugía y hayan permanecido sin recurrencia por un período mayor o igual a 6 meses.
  • Las imágenes del SNC no serán obligatorias para todos los pacientes. Sin embargo, si existe sospecha clínica de afectación del SNC, se requerirá una TC o una RM del cerebro con contraste. Las exploraciones de detección del SNC deben ser necesarias para ciertos tipos de tumores con un riesgo relativamente alto de metástasis del SNC, incluidos, entre otros, melanoma, carcinoma de células renales, mama y pulmón.
• Eventos trombóticos o embólicos en los últimos 6 meses, como un accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), embolia pulmonar, angina inestable o infarto de miocardio. Los pacientes con eventos trombóticos venosos recientes (menos de 3 meses de historia) se considerarán caso por caso.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II de la AHA o peor), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

  • Los pacientes con evidencia de infección activa deben haber completado la terapia antibiótica y estar sin evidencia clínica o de laboratorio de infección durante siete días después de haber concluido el tratamiento.
  • Prolongación del intervalo QTc (definida como un intervalo QTc igual o superior a 480 mseg) u otras anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas
  • Es posible que los pacientes no tengan ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:
  • Infarto de miocardio o taquiarritmia ventricular dentro de los 6 meses
  • QTc prolongado mayor o igual a 480mseg (corrección Fridericia)
  • Fracción de eyección inferior a la normal institucional (debe realizarse si está clínicamente indicado y para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva bajo medicación)
  • Anomalía importante de la conducción (a menos que esté presente un marcapasos cardíaco)
  • Se puede considerar a los pacientes que tienen un derrame pleural activo si se les hace tapping antes del estudio. Los pacientes con derrames pleurales que son demasiado pequeños para ser extirpados pueden ser considerados caso por caso. Los pacientes con un derrame pericárdico asintomático de Grado 2 encontrado incidentalmente en estudios de imagen pueden ser considerados caso por caso.
  • Dasatinib se metaboliza principalmente por la enzima hepática CYP3A4. Se debe considerar el uso de medicamentos alternativos que no afecten al CYP3A4 durante el tratamiento con dasatinib.
  • Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún inhibidor potente de CYP3A4 prohibido. Para estos medicamentos, se requiere un período de lavado mayor o igual a 7 días antes de comenzar el tratamiento con dasatinib.

  • Medicamentos de categoría I que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar Torsades de Pointes. Se requiere un período de lavado mayor o igual a 7 días para los siguientes medicamentos antes de comenzar el tratamiento con dasatinib:

    • Quinidina, procainamida, disopiramida
    • Amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
    • Eritromicina, claritromicina
    • Clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
    • Cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, clorquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina
• Los pacientes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas con dasatinib, bevacizumab y/o la combinación. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Se excluirán los pacientes que hayan sido tratados con dasatinib (cualquier otro inhibidor de la cinasa de la familia Src).
• Hipertensión definida como presión arterial sistólica superior a 140 mmHg o presión diastólica superior a 90 mmHg a pesar de un manejo médico óptimo.
• Proteinuria definida como un análisis de orina puntual para la proporción de proteína creatinina (UPC) de más de 1.0
• Anticoagulación terapéutica con cumadina, heparinas o heparinoides. Se permiten dosis de profilaxis.
• Heridas graves que no cicatrizan (incluidas las que cicatrizan por segunda intención), úlceras agudas o que no cicatrizan o fracturas óseas dentro de los 3 meses posteriores a la fractura. Se excluirán los antecedentes de fístula abdominal, cirugía mayor, obstrucción intestinal o abscesos intraabdominales en los últimos 28 días. Se excluirá a cualquier paciente con antecedentes de perforación gastrointestinal debido a la posibilidad de un mayor riesgo de perforación con bevacizumab.
• Evidencia de diátesis hemorrágica
• Deterioro de la deglución que impediría la administración de dasatinib.
• Antecedentes de hemoptisis o cirugía en los últimos 28 días.
• Los pacientes con carcinoma de células escamosas de los pulmones serán excluidos debido al riesgo de hemorragia pulmonar mortal. Si un paciente tiene antecedentes de cualquier tipo de cáncer de pulmón primario y hemoptisis, será excluido.
• Historia de várices de alto grado.
• No se permite el uso de suplementos a base de hierbas dentro de los 7 días posteriores al comienzo del ensayo y durante el estudio. Se desaconseja el uso de suplementos vitamínicos (por encima de un multivitamínico único típico), a menos que esté claramente indicado por una afección médica existente. Un Investigador Asociado o Principal tendrá la discreción con respecto a qué suplementos vitamínicos están permitidos.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o anticuerpos humanos recombinantes.
• Uso de cualquier otro agente en investigación concurrente para el tratamiento o agentes contra el cáncer, incluida la terapia hormonal, excepto en el caso de pacientes con cáncer de próstata que estén siendo tratados con un agonista de la LHRH en el momento del ingreso al ensayo.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque bevacizumab es un anticuerpo contra VEGF con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Dasatinib es un teratógeno potencial. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con bevacizumab o dasatinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.