盐酸帕唑帕尼联合化疗和手术治疗软组织肉瘤
2020年4月1日 更新者：University of Washington
术前化疗前帕唑帕尼抗血管生成治疗对四肢软组织肉瘤患者的影响：一项通过影像学评估疗效的随机研究
这项随机试验临床试验研究了盐酸帕唑帕尼继以化疗和手术治疗软组织肉瘤患者。
盐酸帕唑帕尼可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长，也可能通过阻止血液流向肿瘤来阻止软组织肉瘤的生长。
手术前给予盐酸帕唑帕尼和化疗可能会使肿瘤变小并减少需要切除的组织量。
研究概览
地位
完全的
详细说明
主要目标：
I. 通过氟脱氧葡萄糖 F18 (FDG)-正电子发射断层扫描 (PET) 确定帕唑帕尼（帕唑帕尼盐酸盐）与安慰剂在 14 天磨合期前后的绝对值和标准化摄取值（SUV）的变化，以及将此与术前化疗后 SUV 的变化进行比较。
二。 评估抗血管生成活性与帕唑帕尼药物暴露之间的相关性。
三、 在帕唑帕尼与安慰剂的 14 天磨合期后，通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准评估反应率，并将其与术前化疗后的反应率进行比较。
次要目标：
I. 检查帕唑帕尼联合术前化疗抗血管生成治疗高危肢体软组织肉瘤的活性血管生成的血浆和肿瘤生物标志物测定的变化
二。 评估帕唑帕尼序贯治疗和阿霉素（盐酸多柔比星）和异环磷酰胺术前化疗的安全性。
大纲：患者被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个。
ARM I：患者每天一次（QD）口服（PO）盐酸帕唑帕尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗持续 14 天。
ARM II：患者接受安慰剂 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗持续 14 天。
然后所有患者接受新辅助化疗，包括在第 1-3 天连续静脉内 (IV) 盐酸多柔比星，并在第 1-5 天接受异环磷酰胺 IV。 每 21 天重复治疗 4 个疗程。 2-4 周后开始，所有患者都接受手术，然后在手术完成后 2-4 周再接受 2 个疗程的化疗。 一些患者还可能每周接受 5 天辅助外照射放疗，持续 5 天，然后进行加强。 在第 I 组接受治疗的患者可以在完成所有辅助治疗后 1 周恢复使用盐酸帕唑帕尼长达 1 年。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
23
阶段
- 不适用
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 经组织学或细胞学证实的软组织肉瘤，不包括肺泡和胚胎性横纹肌肉瘤、分化良好和去分化的脂肪细胞肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤或胃肠道间质瘤；美国癌症联合委员会 (AJCC)（第 6 版）III 期或 T2a II 期或 IV 期治疗初治患者计划切除原发肿瘤，并伴有可切除的转移性疾病
- 最大尺寸大于 5 厘米的可测量疾病；可测量病灶定义为至少在一个维度上（非淋巴结病灶的最长直径和淋巴结病灶的短轴）可以通过胸部 X 线、计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像准确测量的病灶(MRI) 或通过临床检查使用卡尺；所有肿瘤测量值必须以毫米（或厘米的小数部分）为单位记录
- 中级或高级病变：1-3 级的 2 级或 3 级或 1-4 级的 2 至 4 级
- 位于上肢（包括肩部）或下肢（包括臀部）或体壁上的肉瘤
- 预期寿命大于 6 个月
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
- 卡诺夫斯基 >= 80%
- 未接受过化疗、放疗或抗血管生成治疗
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL
- 血红蛋白 (Hgb) >= 9.0 克/分升
- 血小板 >= 100,000/uL
- 肌酐 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN)
- 胆红素 =< 1.5 毫克/分升
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 1.5 x ULN
- 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR)/部分凝血活酶时间 (PTT) 在 ULN 的 1.2 倍以内，除非受试者正在接受香豆素并且具有稳定的 INR，其在所需抗凝水平的范围内
- 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%
- 血压 (BP) 不超过 140 mmHg（收缩压）和 90 mmHg（舒张压）才有资格；如果入组前基线评估的三个 BP 读数的平均值低于 140/90 mmHg，则允许在进入研究之前开始或调整 BP 药物治疗
- 接受任何已知影响或可能影响帕唑帕尼活性或药代动力学的药物或物质的受试者的资格将在首席研究员审查他们的案例后确定
- 有生育能力的女性和男性必须同意使用适当的避孕措施
- 如果女性不具有生育能力（即生理上无法怀孕）或具有生育能力，则该女性有资格进入并参与本研究
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
- 患有已知脑转移和/或无法切除的肉瘤的受试者
- 无法控制的并发疾病，包括活动性严重感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、需要抗心律失常治疗的心室性心律失常、严重的肝功能损害或会限制研究依从性的精神疾病/社会状况
- 孕妇或哺乳期妇女
- 在过去 3 年内没有其他活动性恶性肿瘤的受试者
- 接受其他研究药物的受试者
- 具有过敏反应史的受试者归因于与帕唑帕尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物
- 胆红素 > ULN 和 AST/ALT > ULN 的受试者
- 尿蛋白/肌酐比值大于 1 的受试者
- 基线校正 QT (QTc) 等于或大于 480 毫秒或其他显着心电图 (ECG) 异常的受试者
某些通过细胞色素 P450 (CYP450) 系统起作用的药物在接受帕唑帕尼治疗的受试者中是明确禁止的，而其他药物应避免或极其谨慎地给药，并需要主要研究者 (PI) 的批准
- CYP3A4 的强抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑，可能会增加帕唑帕尼的浓度，因此禁用；葡萄柚汁也是 CYP450 的抑制剂，不应与帕唑帕尼一起服用
- CYP3A4 的强诱导剂，如利福平，可能会降低帕唑帕尼的浓度，禁用
- 应避免使用治疗窗窄且是 CYP3A4、CYP2D6 或 CYP2C8 底物的药物，必要时应谨慎使用
- 帕唑帕尼，800 mg，每天一次，在体内对 CYP2C9、CYP1A2 或 CYP2C19 没有影响，但在体外有影响；因此，允许使用治疗剂量的华法林（CYP2C9 的底物）和奥美拉唑（CYP2C19 的底物）；咖啡因是 CYP1A2 的底物，也是允许的
- 某些与 QTc 延长和/或尖端扭转型室性心动过速风险相关的药物虽然未被禁止，但应尽可能避免使用或替换为不具有这些风险的药物
- 需要低分子肝素以外的肝素的对象
患有任何可能损害吞咽或吸收口服药物/研究产品能力的疾病的受试者，包括：
- 任何病变，无论是由肿瘤、辐射还是其他情况引起的，导致难以吞咽胶囊或药丸
- 影响吸收的既往外科手术包括但不限于胃或小肠的大切除术
- 活动性消化性溃疡病，不在质子泵抑制剂上
- 吸收不良综合征
患有任何可能增加胃肠道出血或胃肠道穿孔风险的疾病的受试者，包括
- 活动性消化性溃疡病，不在质子泵抑制剂上
- 已知的腔内转移性病变
- 炎症性肠病（例如溃疡性结肠炎、克罗恩病）或
- 其他增加穿孔风险的胃肠道疾病
- 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史
在过去 6 个月内患有以下任何心血管疾病的受试者：
- 脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA)
- 心律失常
- 因不稳定型心绞痛入院
- 心脏血管成形术或支架术
- 冠状动脉搭桥手术
- 肺栓塞、未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 或经治疗性抗凝治疗少于 6 周的 DVT
- 动脉血栓形成
- 有症状的外周血管疾病
- 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭；有 II 级心力衰竭病史且治疗无症状的受试者可能被认为符合条件
- 研究药物首次给药前 8 周内咯血超过 2.5 mL（1/2 茶匙）的病史
- 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折史
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性受试者不符合资格
患有严重肝功能损害的受试者
- 胆红素 > 3 x ULN，无论 ALT 水平如何
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Arm I（盐酸帕唑帕尼）
患者接受盐酸帕唑帕尼 PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗持续 14 天。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
相关研究
给定采购订单
其他名称：
进行手术
鉴于IV
其他名称：
接受外照射放射治疗
其他名称：
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安慰剂比较：第二组（安慰剂）
患者接受安慰剂 PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗持续 14 天。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
相关研究
进行手术
鉴于IV
其他名称：
接受外照射放射治疗
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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FDG-PET 在接受帕唑帕尼与安慰剂之前和之后测量的肿瘤最大 SUV 的变化
大体时间：从基线到 15 天
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通过 FDG-PET 测量的肿瘤最大 SUV（标准化摄取值）的变化。
使用双侧 Wilcoxon 秩和检验进行比较。
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从基线到 15 天
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FDG-PET 接受 2 个疗程的术前化疗后肿瘤最大 SUV 的变化
大体时间：从基线到 8 周
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通过 FDG-PET 测量的肿瘤最大 SUV 的变化。
使用双侧 Wilcoxon 秩和检验进行比较。
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从基线到 8 周
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RECIST 标准的肿瘤反应
大体时间：15天
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RECIST 测量将在连续 MRI 上进行，以评估与 FDG-PET 的相关性。
目标病灶的最长直径 (LD) 将被测量并报告为基线 LD。
基线 LD 将用作参考，以进一步表征疾病的可测量维度的客观肿瘤反应。根据实体瘤标准中的反应评估标准 (RECIST v1.0) 对目标病变和 MRI 评估：完全反应 (CR) , 所有目标病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；进展 (PD)，目标病灶最长直径总和增加 20%，或非目标病灶出现可测量的增加，或出现新病灶
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15天
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RECIST 标准的肿瘤反应
大体时间：8周时
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RECIST 测量将在连续 MRI 上进行，以评估与 FDG-PET 的相关性。
目标病灶的最长直径 (LD) 将被测量并报告为基线 LD。
基线 LD 将用作参考，以进一步表征疾病的可测量维度的客观肿瘤反应。根据实体瘤标准中的反应评估标准 (RECIST v1.0) 对目标病变和 MRI 评估：完全反应 (CR) , 所有目标病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；进展 (PD)，目标病灶最长直径总和增加 20%，或非目标病灶出现可测量的增加，或出现新病灶
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8周时
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帕唑帕尼的药代动力学特征
大体时间：最多 14 天
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在第 10 天到第 14 天的 14 天磨合期内测量的帕唑帕尼血浆谷浓度。
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最多 14 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过 ELISA 评估血浆和肿瘤提取物中 VEGF 和可溶性 VEGFR2 水平的变化
大体时间：在基线和 14 天后
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将在基线、帕唑帕尼 14 天磨合期后、新辅助化疗完成后以及此后大约每 3 个月收集血浆以测量 VEGF 和可溶性 VEGFR2 (sVEGFR2)，直至帕唑帕尼维持治疗完成（如有指征）。
将对血浆和肿瘤提取物进行 VEGF 和 sVEGFR2 的定量酶联免疫吸附测定 (ELISA)。
还将在基线、帕唑帕尼 14 天磨合期后、新辅助化疗后以及此后每 3 个月收集一次血浆用于微 RNA，直至完成帕唑帕尼维持治疗（如有指征）。
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在基线和 14 天后
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总生存期
大体时间：长达 3 年
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定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间间隔。
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长达 3 年
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手术时有病理反应的参与者人数，以肿瘤存活率百分比（>= 95% 坏死）衡量
大体时间：预计平均 12 周
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估计活肿瘤的数量，并报告坏死的百分比。
仅对一部分参与者进行了分析。
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预计平均 12 周
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无进展生存期
大体时间：长达 3 年
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定义为从随机化到疾病进展（根据 RECIST）、局部复发、远处转移性疾病（不包括 IV 期受试者）或死亡的持续时间，以先发生者为准。
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长达 3 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Darin Davidson、Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年4月1日
初级完成 (实际的)
2019年1月1日
研究完成 (实际的)
2019年1月1日
研究注册日期
首次提交
2011年9月12日
首先提交符合 QC 标准的
2011年10月4日
首次发布 (估计)
2011年10月5日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年4月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年4月1日
最后验证
2020年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
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