Cloridrato de pazopanibe seguido de quimioterapia e cirurgia no tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles

Critério de inclusão:

• Sarcoma de tecidos moles confirmado histologicamente ou citologicamente, excluindo rabdomiossarcoma alveolar e embrionário, sarcomas adipocíticos bem e indiferenciados, Ewing, osteossarcoma ou tumor estromal gastrointestinal; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6ª Edição) Estágio III ou T2a Pacientes virgens de tratamento em Estágio II ou Estágio IV planejados para ressecção do tumor primário, com doença metastática ressecável
• Doença mensurável maior que 5 centímetros em sua maior dimensão; lesões mensuráveis ​​são definidas como aquelas que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais a serem registradas) por radiografia de tórax, tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou com paquímetro por exame clínico; todas as medidas do tumor devem ser registradas em milímetros (ou frações decimais de centímetros)
• Lesões de grau intermediário ou alto: 2 ou 3 em uma escala de 1-3 ou graus 2 a 4 em uma escala de 1-4
• Sarcoma localizado nas extremidades superiores (inclui ombro) ou inferior (inclui quadril) ou na parede do corpo
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Karnofsky >= 80%
• Sem quimioterapia, radioterapia ou terapia antiangiogênica prévia
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/uL
• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Bilirrubina = < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 1,5 x LSN
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro de 1,2 X o LSN, a menos que um indivíduo esteja recebendo Coumadin e tenha INR estável que esteja na faixa para o nível desejado de anticoagulação
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• Pressão arterial (PA) não superior a 140 mmHg (sistólica) e 90 mmHg (diastólica) para elegibilidade; o início ou o ajuste da medicação de PA é permitido antes da entrada no estudo, desde que a média de três leituras de PA na avaliação inicial antes da inscrição seja inferior a 140/90 mmHg
• A elegibilidade dos indivíduos que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética do pazopanibe será determinada após a revisão de seus casos pelo Investigador Principal
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados
• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela não tiver potencial para engravidar (ou seja, fisiologicamente incapaz de engravidar) ou se ela tiver potencial para engravidar
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas e/ou sarcoma irressecável
• Doença intercorrente não controlada, incluindo infecção grave ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia ventricular cardíaca que requer terapia antiarrítmica, insuficiência hepática grave ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Indivíduos sem malignidade ativa adicional nos últimos 3 anos
• Indivíduos recebendo outros agentes de investigação
• Indivíduos com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pazopanibe ou a outros agentes usados ​​no estudo
• Indivíduos que têm bilirrubina > LSN e AST/ALT > LSN
• Indivíduos com relação proteína/creatinina na urina maior que 1
• Indivíduos com QT corrigido basal (QTc) igual ou superior a 480 ms ou outras anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG)

• Certos medicamentos que atuam através do sistema do citocromo P450 (CYP450) são especificamente proibidos em indivíduos recebendo pazopanibe e outros devem ser evitados ou administrados com extrema cautela e requerem a aprovação do investigador principal (PI)

  • Inibidores fortes do CYP3A4, como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol podem aumentar as concentrações de pazopanibe e são proibidos; o sumo de toranja também é um inibidor do CYP450 e não deve ser tomado com pazopanib
  • Indutores fortes do CYP3A4, como a rifampicina, podem diminuir as concentrações de pazopanibe, são proibidos
  • Medicamentos que têm janelas terapêuticas estreitas e são substratos do CYP3A4, CYP2D6 ou CYP2C8 devem ser evitados e, se necessário, administrados com cautela
  • Pazopanibe, 800 mg uma vez ao dia, não tem efeito sobre CYP2C9, CYP1A2 ou CYP2C19 in vivo, mas tem efeito in vitro; portanto, são permitidas doses terapêuticas de varfarina, um substrato do CYP2C9, e omeprazol, um substrato do CYP2C19; a cafeína, um substrato do CYP1A2, também é permitida
• Certos medicamentos associados a risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou Torsades de Pointes, embora não sejam proibidos, devem ser evitados ou substituídos por medicamentos que não apresentem esses riscos, se possível
• Indivíduos que requerem heparina diferente da heparina de baixo peso molecular

• Indivíduos com qualquer condição que possa prejudicar a capacidade de engolir ou absorver medicamentos orais/produto em investigação, incluindo:

  • Qualquer lesão, seja induzida por tumor, radiação ou outras condições, que dificulte a deglutição de cápsulas ou comprimidos
  • Procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, incluindo, entre outros, ressecção importante do estômago ou intestino delgado
  • Úlcera péptica ativa, sem uso de inibidor da bomba de prótons
  • Síndrome de má absorção

• Indivíduos com qualquer condição que possa aumentar o risco de sangramento gastrointestinal ou perfuração gastrointestinal, incluindo

  • Úlcera péptica ativa, sem uso de inibidor da bomba de prótons
  • Lesões metastáticas intraluminais conhecidas
  • Doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerosa, doença de Crohn) ou
  • Outras condições gastrointestinais que aumentam o risco de perfuração
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo

• Indivíduos com qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

  • Acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT)
  • Arritmia cardíaca
  • Admissão por angina instável
  • Angioplastia ou stent cardíaco
  • Cirurgia de revascularização miocárdica
  • Embolia pulmonar, trombose venosa profunda (TVP) não tratada ou TVP tratada com anticoagulação terapêutica por menos de 6 semanas
  • Trombose arterial
  • Doença vascular periférica sintomática
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA); um indivíduo com histórico de insuficiência cardíaca de Classe II e assintomático durante o tratamento pode ser considerado elegível
• História de hemoptise em excesso de 2,5 mL (1/2 colher de chá) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• História de ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis

• Indivíduos com insuficiência hepática grave

  • Bilirrubina > 3 x LSN, independentemente de qualquer nível de ALT