Clorhidrato de pazopanib seguido de quimioterapia y cirugía en el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejido blando

Criterios de inclusión:

• Sarcoma de tejido blando confirmado histológica o citológicamente, excluyendo rabdomiosarcoma alveolar y embrionario, sarcomas adipocíticos bien y desdiferenciados, Ewing, osteosarcoma o tumor del estroma gastrointestinal; Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) (6.ª edición) Etapa III o T2a Etapa II o Etapa IV Pacientes sin tratamiento previo planificados para la resección del tumor primario, con enfermedad metastásica resecable
• Enfermedad medible de más de 5 centímetros en su mayor dimensión; Las lesiones medibles se definen como aquellas que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo para lesiones no ganglionares y eje más corto para registrar lesiones ganglionares) mediante radiografía de tórax, tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (MRI) o con calibradores por examen clínico; todas las medidas del tumor deben registrarse en milímetros (o fracciones decimales de centímetros)
• Lesiones de grado intermedio o alto: 2 o 3 en una escala de 1-3 o grados 2 a 4 en una escala de 1-4
• Sarcoma ubicado en las extremidades superiores (incluye hombro) o inferiores (incluye cadera) o en la pared del cuerpo
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Karnofsky >= 80%
• Sin quimioterapia, radioterapia o terapia antiangiogénica previa
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Creatinina =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Bilirrubina =< 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 1,5 x LSN
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro de 1,2 X el LSN, a menos que un sujeto esté recibiendo Coumadin y tenga un INR estable que esté dentro del rango del nivel deseado de anticoagulación
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• Presión arterial (BP) no superior a 140 mmHg (sistólica) y 90 mmHg (diastólica) para la elegibilidad; se permite el inicio o el ajuste de la medicación para la PA antes de ingresar al estudio, siempre que el promedio de tres lecturas de PA en la evaluación inicial antes de la inscripción sea inferior a 140/90 mmHg
• La elegibilidad de los sujetos que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o pueden afectar la actividad o la farmacocinética de pazopanib se determinará luego de la revisión de sus casos por parte del investigador principal.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si no tiene potencial fértil (es decir, es fisiológicamente incapaz de quedar embarazada) o si tiene potencial fértil
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Sujetos con metástasis cerebrales conocidas y/o sarcoma irresecable
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye infección grave activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia ventricular cardíaca que requiere terapia antiarrítmica, insuficiencia hepática grave o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Sujetos sin malignidad activa adicional en los últimos 3 años
• Sujetos que reciben otros agentes en investigación
• Sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib u otros agentes utilizados en el estudio
• Sujetos que tienen bilirrubina > ULN y AST/ALT > ULN
• Sujetos con un cociente proteína/creatinina en orina superior a 1
• Sujetos con un QT corregido de referencia (QTc) igual o superior a 480 ms u otras anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG)

• Ciertos medicamentos que actúan a través del sistema del citocromo P450 (CYP450) están específicamente prohibidos en sujetos que reciben pazopanib y otros deben evitarse o administrarse con extrema precaución y requieren la aprobación del investigador principal (PI).

  • Los inhibidores fuertes de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol pueden aumentar las concentraciones de pazopanib y están prohibidos; el jugo de toronja también es un inhibidor de CYP450 y no debe tomarse con pazopanib
  • Los inductores fuertes de CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir las concentraciones de pazopanib, están prohibidos.
  • Los medicamentos que tienen ventanas terapéuticas estrechas y son sustratos de CYP3A4, CYP2D6 o CYP2C8 deben evitarse y, si es necesario, administrarse con precaución.
  • Pazopanib, 800 mg una vez al día, no tiene efecto sobre CYP2C9, CYP1A2 o CYP2C19 in vivo pero sí in vitro; por lo tanto, se permiten dosis terapéuticas de warfarina, un sustrato de CYP2C9 y omeprazol, un sustrato de CYP2C19; la cafeína, un sustrato de CYP1A2, también está permitida
• Ciertos medicamentos que están asociados con un riesgo de prolongación del QTc y/o Torsades de Pointes, aunque no están prohibidos, deben evitarse o reemplazarse con medicamentos que no conlleven estos riesgos, si es posible.
• Sujetos que requieren heparina distinta de la heparina de bajo peso molecular

• Sujetos con cualquier condición que pueda afectar la capacidad de tragar o absorber medicamentos orales/producto en investigación, incluidos:

  • Cualquier lesión, ya sea inducida por un tumor, radiación u otras condiciones, que dificulte tragar cápsulas o píldoras
  • Procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, incluidos, entre otros, la resección mayor del estómago o el intestino delgado
  • Enfermedad de úlcera péptica activa, sin inhibidor de la bomba de protones
  • Síndrome de malabsorción

• Sujetos con cualquier condición que pueda aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal o perforación gastrointestinal, incluyendo

  • Enfermedad de úlcera péptica activa, sin inhibidor de la bomba de protones
  • Lesiones metastásicas intraluminales conocidas
  • Enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o
  • Otras condiciones gastrointestinales que aumentan el riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Sujetos con cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)
  • Arritmia cardiaca
  • Ingreso por angina inestable
  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) no tratada o TVP tratada con anticoagulación terapéutica durante menos de 6 semanas
  • Trombosis arterial
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA); un sujeto que tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II y está asintomático con el tratamiento puede ser considerado elegible
• Antecedentes de hemoptisis en exceso de 2,5 ml (1/2 cucharadita) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes de herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza
• Los sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada no son elegibles

• Sujetos con insuficiencia hepática grave

  • Bilirrubina > 3 x ULN, independientemente de cualquier nivel de ALT