Pazopanib hydrochlorid následovaný chemoterapií a chirurgickým zákrokem při léčbě pacientů se sarkomem měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený sarkom měkkých tkání, s výjimkou alveolárního a embryonálního rabdomyosarkomu, dobře a dediferencovaných adipocytárních sarkomů, Ewingova, osteosarkomu nebo gastrointestinálního stromálního tumoru; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6. vydání) Léčba fáze III nebo T2a fáze II nebo fáze IV u dosud neléčených pacientů s plánovanou resekcí primárního nádoru s resekabilním metastatickým onemocněním
• měřitelné onemocnění větší než 5 centimetrů v největším rozměru; měřitelné léze jsou definovány jako ty, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí, které mají být zaznamenány) pomocí rentgenu hrudníku, počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo pomocí posuvného měřítka klinickým vyšetřením; všechna měření nádoru musí být zaznamenána v milimetrech (nebo desetinných zlomcích centimetrů)
• Léze středního nebo vysokého stupně: 2 nebo 3 na stupnici 1-3 nebo stupně 2 až 4 na stupnici 1-4
• Sarkom lokalizovaný na horních (včetně ramene) nebo dolních (včetně kyčlí) končetinách nebo na stěně těla
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Karnofsky >= 80 %
• Žádná předchozí chemoterapie, radioterapie nebo antiangiogenní terapie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Bilirubin = < 1,5 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) = < 1,5 x ULN
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/parciální tromboplastinový čas (PTT) v rámci 1,2násobku ULN, pokud subjekt nedostává Coumadin a nemá stabilní INR, který je v rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Krevní tlak (BP) ne vyšší než 140 mmHg (systolický) a 90 mmHg (diastolický) pro způsobilost; zahájení nebo úprava medikace TK je povolena před vstupem do studie za předpokladu, že průměr ze tří naměřených hodnot TK při základním hodnocení před zařazením je nižší než 140/90 mmHg
• Vhodnost subjektů užívajících jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mohou ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku pazopanibu, bude stanovena po přezkoumání jejich případů hlavním zkoušejícím.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce
• Žena je způsobilá vstoupit do této studie a zúčastnit se jí, pokud není v plodném věku (tj. fyziologicky není schopna otěhotnět) nebo pokud je v plodném věku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se známými mozkovými metastázami a/nebo neresekovatelným sarkomem
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně aktivní závažné infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční ventrikulární arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu, závažného poškození jater nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studie
• Těhotné nebo kojící ženy
• Subjekty bez další aktivní malignity během posledních 3 let
• Subjekty přijímající jiné vyšetřovací látky
• Subjekty s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib nebo jiná činidla použitá ve studii
• Jedinci, kteří mají bilirubin > ULN a AST/ALT > ULN
• Subjekty s poměrem protein/kreatinin v moči větším než 1
• Subjekty s výchozím korigovaným QT (QTc) rovným nebo vyšším než 480 ms nebo jinými významnými abnormalitami elektrokardiogramu (EKG)

• Některé léky, které působí prostřednictvím systému cytochromu P450 (CYP450), jsou specificky zakázány u subjektů užívajících pazopanib a jiným je třeba se vyhnout nebo je podávat s extrémní opatrností a vyžadují souhlas hlavního zkoušejícího (PI).

  • Silné inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol, mohou zvyšovat koncentrace pazopanibu a jsou zakázány; grapefruitová šťáva je také inhibitorem CYP450 a neměla by se užívat s pazopanibem
  • Silné induktory CYP3A4, jako je rifampin, mohou snižovat koncentrace pazopanibu, jsou zakázány
  • Lékům, které mají úzká terapeutická okna a jsou substráty CYP3A4, CYP2D6 nebo CYP2C8, je třeba se vyhnout a v případě potřeby je podávat opatrně
  • Pazopanib, 800 mg jednou denně, nemá žádný účinek na CYP2C9, CYP1A2 nebo CYP2C19 in vivo, ale má in vitro; proto jsou povoleny terapeutické dávky warfarinu, substrátu CYP2C9, a omeprazolu, substrátu CYP2C19; kofein, substrát CYP1A2, je také povolen
• Některým lékům, které jsou spojeny s rizikem prodloužení QTc a/nebo Torsades de Pointes, i když nejsou zakázány, je třeba se vyvarovat nebo je nahradit léky, které tato rizika nenesou, pokud je to možné.
• Subjekty, které vyžadují heparin jiný než nízkomolekulární heparin

• Subjekty s jakýmkoli stavem, který může zhoršit schopnost polykat nebo absorbovat perorální léky/zkušební produkt, včetně:

  • Jakákoli léze, ať už vyvolaná nádorem, zářením nebo jinými stavy, která ztěžuje polykání tobolek nebo pilulek
  • Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, včetně, ale bez omezení, velké resekce žaludku nebo tenkého střeva
  • Aktivní peptický vřed, ne na inhibitor protonové pumpy
  • Malabsorpční syndrom

• Subjekty s jakýmkoli stavem, který může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení nebo gastrointestinální perforace, včetně

  • Aktivní peptický vřed, ne na inhibitor protonové pumpy
  • Známé intraluminální metastatické léze
  • Zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo
  • Jiné gastrointestinální stavy, které zvyšují riziko perforace
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby

• Subjekty s kterýmkoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění během posledních 6 měsíců:

  • Cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
  • Srdeční arytmie
  • Vstupné pro nestabilní anginu pectoris
  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Operace bypassu koronární tepny
  • Plicní embolie, neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) nebo DVT, která byla léčena terapeutickou antikoagulací po dobu kratší než 6 týdnů
  • Arteriální trombóza
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA); subjekt, který má v anamnéze srdeční selhání třídy II a je asymptomatický při léčbě, může být považován za způsobilého
• Anamnéza hemoptýzy přesahující 2,5 ml (1/2 čajové lžičky) během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti v anamnéze
• Subjekty pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinované antiretrovirové terapii nejsou způsobilé

• Jedinci s těžkou poruchou funkce jater

  • Bilirubin > 3 x ULN, bez ohledu na jakoukoli hladinu ALT