Chlorhydrate de pazopanib suivi d'une chimiothérapie et d'une intervention chirurgicale dans le traitement de patients atteints de sarcome des tissus mous

Critère d'intégration:

• Sarcome des tissus mous histologiquement ou cytologiquement confirmé, à l'exclusion des rhabdomyosarcomes alvéolaires et embryonnaires, des sarcomes adipocytaires bien et dédifférenciés, de la maladie d'Ewing, de l'ostéosarcome ou de la tumeur stromale gastro-intestinale ; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6e édition) Stade III ou T2a Patients naïfs de traitement de stade II ou IV devant subir une résection de la tumeur primaire, avec une maladie métastatique résécable
• Maladie mesurable supérieure à 5 centimètres dans sa plus grande dimension ; les lésions mesurables sont définies comme celles qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires à enregistrer) par radiographie pulmonaire, tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou au pied à coulisse par examen clinique ; toutes les mesures de la tumeur doivent être enregistrées en millimètres (ou fractions décimales de centimètres)
• Lésions de grade intermédiaire ou élevé : 2 ou 3 sur une échelle de 1 à 3 ou grades 2 à 4 sur une échelle de 1 à 4
• Sarcome situé sur les extrémités supérieures (y compris l'épaule) ou inférieures (y compris la hanche) ou sur la paroi du corps
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Karnofsky >= 80%
• Aucune chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie anti-angiogénique antérieure
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL
• Hémoglobine (Hb) >= 9,0 g/dL
• Plaquettes >= 100 000/uL
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN)
• Bilirubine =< 1,5 mg/dL
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 1,5 x LSN
• Temps de prothrombine (TP)/rapport normalisé international (INR)/temps de thromboplastine partielle (PTT) dans les 1,2 X LSN, sauf si un sujet reçoit du Coumadin et présente un INR stable qui se situe dans la plage du niveau d'anticoagulation souhaité
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Tension artérielle (TA) ne dépassant pas 140 mmHg (systolique) et 90 mmHg (diastolique) pour l'éligibilité ; l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude à condition que la moyenne de trois lectures de la pression artérielle lors de l'évaluation de base avant l'inscription soit inférieure à 140/90 mmHg
• L'éligibilité des sujets recevant des médicaments ou des substances connus pour affecter ou susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique du pazopanib sera déterminée après examen de leurs cas par le chercheur principal
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate
• Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle n'est pas en âge de procréer (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte) ou si elle est en âge de procréer
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Sujets présentant des métastases cérébrales connues et/ou un sarcome non résécable
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris infection grave active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie ventriculaire cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique, insuffisance hépatique grave ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité à l'étude
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Sujets sans tumeur maligne active supplémentaire au cours des 3 dernières années
• Sujets recevant d'autres agents expérimentaux
• Sujets ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pazopanib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Sujets qui ont à la fois une bilirubine > ULN et AST/ALT > ULN
• Sujets ayant un rapport protéines urinaires/créatinine supérieur à 1
• Sujets avec un QT corrigé de base (QTc) égal ou supérieur à 480 ms ou d'autres anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG)

• Certains médicaments qui agissent par l'intermédiaire du système du cytochrome P450 (CYP450) sont spécifiquement interdits chez les sujets recevant du pazopanib et d'autres doivent être évités ou administrés avec une extrême prudence et nécessitent l'approbation du chercheur principal (PI)

  • Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, l'atazanavir, l'indinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le voriconazole peuvent augmenter les concentrations de pazopanib et sont interdits ; le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP450 et ne doit pas être pris avec le pazopanib
  • Les inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, susceptibles de diminuer les concentrations de pazopanib, sont interdits
  • Les médicaments qui ont des fenêtres thérapeutiques étroites et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2D6 ou du CYP2C8 doivent être évités et, si nécessaire, administrés avec prudence.
  • Le pazopanib, 800 mg une fois par jour, n'a aucun effet sur le CYP2C9, le CYP1A2 ou le CYP2C19 in vivo mais le fait in vitro ; par conséquent, les doses thérapeutiques de warfarine, un substrat du CYP2C9, et d'oméprazole, un substrat du CYP2C19 sont autorisées ; la caféine, un substrat du CYP1A2, est également autorisée
• Certains médicaments associés à un risque d'allongement de l'intervalle QTc et/ou de torsades de pointes, bien que non interdits, doivent être évités ou remplacés par des médicaments qui ne comportent pas ces risques, si possible
• Sujets nécessitant une héparine autre que l'héparine de bas poids moléculaire

• Sujets atteints de toute condition pouvant altérer la capacité d'avaler ou d'absorber des médicaments oraux/produits expérimentaux, y compris :

  • Toute lésion, qu'elle soit induite par une tumeur, des radiations ou d'autres conditions, qui rend difficile l'ingestion de gélules ou de pilules
  • Procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris, mais sans s'y limiter, la résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
  • Ulcère peptique actif, pas sur un inhibiteur de la pompe à protons
  • Syndrome de malabsorption

• Sujets présentant une affection susceptible d'augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale ou de perforation gastro-intestinale, y compris

  • Ulcère peptique actif, pas sur un inhibiteur de la pompe à protons
  • Lésions métastatiques intraluminales connues
  • Maladie intestinale inflammatoire (par exemple, colite ulcéreuse, maladie de Crohn) ou
  • Autres affections gastro-intestinales augmentant le risque de perforation
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude

• Sujets atteints de l'une des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

  • Accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT)
  • Arythmie cardiaque
  • Admission pour angine instable
  • Angioplastie cardiaque ou stenting
  • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
  • Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée ou TVP traitée par anticoagulation thérapeutique depuis moins de 6 semaines
  • Thrombose artérielle
  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ; un sujet qui a des antécédents d'insuffisance cardiaque de classe II et qui est asymptomatique sous traitement peut être considéré comme éligible
• Antécédents d'hémoptysie dépassant 2,5 mL (1/2 cuillère à thé) dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Antécédents de plaie, d'ulcère ou de fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
• Les sujets séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles

• Sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère

  • Bilirubine> 3 x LSN, quel que soit le niveau d'ALT