Pazopanib-hidroklorid, majd kemoterápia és műtét a lágyszöveti szarkómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt lágyszöveti szarkóma, kivéve az alveoláris és embrionális rhabdomyosarcomát, a jól és dedifferenciált zsírszövet szarkómát, Ewing-kórt, osteosarcomát vagy gasztrointesztinális stromadaganatot; Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC) (6. kiadás) Stage III vagy T2a Stage II vagy Stage IV kezelésben nem részesült betegeknél, akiknél az elsődleges daganat reszekcióját tervezik, reszekálható áttétes betegségben
• 5 centiméternél nagyobb mérhető betegség a legnagyobb méretben; mérhető elváltozások azok, amelyek legalább egy dimenzióban pontosan mérhetők (leghosszabb átmérő nem csomópontos elváltozások esetén, és rövid tengely a rögzítendő csomóponti elváltozások esetén) mellkasröntgen, számítógépes tomográfia (CT) vizsgálat, mágneses rezonancia képalkotás segítségével. (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján; minden tumormérés értékét milliméterben (vagy a centiméter tizedes törtrészében) kell rögzíteni.
• Közepes vagy magas fokú elváltozások: 2 vagy 3 az 1-3-as skálán vagy 2-4 fokozat az 1-4-es skálán
• Szarkóma a felső (beleértve a vállát) vagy az alsó (beleértve a csípőt) végtagjain vagy a test falán
• 6 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1
• Karnofsky >= 80%
• Nincs előzetes kemoterápia, sugárterápia vagy antiangiogén terápia
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 000/ul
• Kreatinin = a normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN)
• Bilirubin = < 1,5 mg/dl
• Aszpartát aminotranszferáz (AST)/alanin aminotranszferáz (ALT) = < 1,5 x ULN
• Protrombin idő (PT) / nemzetközi normalizált arány (INR) / részleges tromboplasztin idő (PTT) az ULN 1,2-szeresén belül, kivéve, ha az alany Coumadint kap, és stabil az INR, amely a kívánt véralvadásgátló szint tartományában van
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50%
• Vérnyomás (BP) legfeljebb 140 Hgmm (szisztolés) és 90 Hgmm (diasztolés) a jogosultsághoz; a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt, feltéve, hogy a felvétel előtti kiindulási értékelés három vérnyomásmérésének átlaga kevesebb, mint 140/90 Hgmm
• A pazopanib aktivitását vagy farmakokinetikáját befolyásoló vagy potenciálisan befolyásoló gyógyszereket vagy anyagokat kapó alanyok jogosultságát esetüknek a vizsgálatvezető általi áttekintését követően határozzák meg.
• Fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában
• Egy nő akkor vehet részt ebben a vizsgálatban, ha nem fogamzóképes (azaz fiziológiailag nem képes teherbe esni), vagy ha fogamzóképes.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Ismert agyi metasztázisokkal és/vagy nem reszekálható szarkómával rendelkező alanyok
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve az aktív súlyos fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívkamrai aritmiát, amely antiaritmiás terápiát igényel, a súlyos májkárosodást vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálatnak való megfelelést
• Terhes vagy szoptató nők
• Olyan alanyok, akiknél az elmúlt 3 évben nem fordult elő további aktív rosszindulatú daganat
• Az alanyok, akik más vizsgálószert kapnak
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében a pazopanibhoz vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő
• Olyan alanyok, akiknél a bilirubin > ULN és az AST/ALT > ULN
• Olyan személyek, akiknél a vizelet fehérje/kreatinin aránya nagyobb, mint 1
• Alanyok, akiknek a kiindulási korrigált QT-értéke (QTc) legalább 480 msec, vagy más jelentős elektrokardiogram (EKG) eltérések

• Bizonyos gyógyszerek, amelyek a citokróm P450 (CYP450) rendszeren keresztül hatnak, kifejezetten tilos a pazopanib-kezelésben részesülő betegeknél, másokat pedig kerülni kell, vagy rendkívül óvatosan kell beadni, és a vizsgálatvezető (PI) jóváhagyása szükséges.

  • A CYP3A4 erős inhibitorai, mint például a ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin, vorikonazol, növelhetik a pazopanib koncentrációját, ezért tilos; a grapefruitlé szintén a CYP450 inhibitora, ezért nem szabad pazopanibbel együtt szedni
  • A CYP3A4 erős induktorai, például a rifampin csökkenthetik a pazopanib koncentrációját, tilos
  • Kerülni kell azokat a gyógyszereket, amelyek szűk terápiás ablakokkal rendelkeznek és a CYP3A4, CYP2D6 vagy CYP2C8 szubsztrátjai, és szükség esetén óvatosan kell alkalmazni
  • A napi egyszeri 800 mg pazopanib in vivo nincs hatással a CYP2C9-re, a CYP1A2-re vagy a CYP2C19-re, de in vitro igen; ezért a warfarin, a CYP2C9 szubsztrátja és az omeprazol, a CYP2C19 szubsztrátja terápiás dózisai megengedettek; a koffein, a CYP1A2 szubsztrátja szintén megengedett
• Bizonyos gyógyszerek, amelyek a QTc-megnyúlás és/vagy a Torsades de Pointes kockázatával járnak, bár nem tiltottak, kerülni kell, vagy lehetőség szerint olyan gyógyszerekkel kell helyettesíteni, amelyek nem hordozzák ezeket a kockázatokat.
• Alanyok, akiknek a kis molekulatömegű heparintól eltérő heparint igényelnek

• Olyan alanyok, akiknek bármilyen olyan állapotuk van, amely ronthatja az orális gyógyszerek/vizsgálati termékek lenyelését vagy felszívódását, ideértve:

  • Bármilyen elváltozás, akár daganat, sugárzás vagy más állapot okozta, ami megnehezíti a kapszulák vagy tabletták lenyelését
  • A felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti eljárások, beleértve, de nem kizárólagosan a gyomor vagy a vékonybél nagy reszekcióját
  • Aktív peptikus fekélybetegség, nem protonpumpa-gátlóval
  • Malabszorpciós szindróma

• Olyan alanyok, akiknek bármilyen olyan állapotuk van, amely növelheti a gyomor-bélrendszeri vérzés vagy a gyomor-bélrendszeri perforáció kockázatát, beleértve

  • Aktív peptikus fekélybetegség, nem protonpumpa-gátlóval
  • Ismert intraluminális metasztatikus elváltozások
  • Gyulladásos bélbetegség (pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség) ill.
  • Egyéb gyomor-bélrendszeri betegségek, amelyek növelik a perforáció kockázatát
  • Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog a kórtörténetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül

• Azok az alanyok, akiknél az elmúlt 6 hónapban a következő szív- és érrendszeri állapotok bármelyike ​​volt:

  • Cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham (TIA)
  • Szívritmus zavar
  • Instabil angina felvétele
  • Szív angioplasztika vagy stentelés
  • Koszorúér bypass műtét
  • Tüdőembólia, kezeletlen mélyvénás trombózis (DVT) vagy 6 hétnél rövidebb ideig terápiás véralvadásgátlóval kezelt DVT
  • Artériás trombózis
  • Tünetekkel járó perifériás érbetegség
  • III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint; osztályú szívelégtelenségben szenvedő és a kezelés során tünetmentes alany tekinthető alkalmasnak
• 2,5 ml-t (1/2 teáskanál) meghaladó hemoptysis az anamnézisben a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 8 héten belül
• Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés az anamnézisben
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immunhiány vírus (HIV) pozitív alanyok nem alkalmasak

• Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek

  • Bilirubin > 3 x ULN, függetlenül az ALT szintjétől