Pazopanib cloridrato seguito da chemioterapia e chirurgia nel trattamento di pazienti con sarcoma dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• Sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente o citologicamente, esclusi rabdomiosarcoma alveolare ed embrionale, sarcomi adipocitici ben differenziati e dedifferenziati, malattia di Ewing, osteosarcoma o tumore stromale gastrointestinale; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6a edizione) Pazienti naive al trattamento in stadio III o T2a in stadio II o stadio IV in attesa di resezione del tumore primitivo, con malattia metastatica resecabile
• Malattia misurabile maggiore di 5 centimetri di dimensione massima; le lesioni misurabili sono definite come quelle che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali da registrare) mediante radiografia del torace, tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o con calibri mediante esame clinico; tutte le misurazioni del tumore devono essere registrate in millimetri (o frazioni decimali di centimetri)
• Lesioni di grado intermedio o alto: 2 o 3 su una scala da 1 a 3 o gradi da 2 a 4 su una scala da 1 a 4
• Sarcoma localizzato sulle estremità superiore (inclusa la spalla) o inferiore (inclusa l'anca) o sulla parete del corpo
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Karnofskij >= 80%
• Nessuna precedente chemioterapia, radioterapia o terapia antiangiogenica
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
• Emoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina =< 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 1,5 x ULN
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro 1,2 volte l'ULN a meno che un soggetto non stia ricevendo Coumadin e abbia un INR stabile che sia nell'intervallo per il livello desiderato di anticoagulante
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• Pressione sanguigna (PA) non superiore a 140 mmHg (sistolica) e 90 mmHg (diastolica) per l'idoneità; l'inizio o l'aggiustamento del farmaco BP è consentito prima dell'ingresso nello studio a condizione che la media di tre letture BP sulla valutazione di base prima dell'arruolamento sia inferiore a 140/90 mmHg
• L'idoneità dei soggetti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di pazopanib sarà determinata in seguito alla revisione dei loro casi da parte del ricercatore principale
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata
• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è potenzialmente non fertile (cioè, fisiologicamente incapace di rimanere incinta) o se è potenzialmente fertile
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Soggetti con metastasi cerebrali note e/o sarcoma non resecabile
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, infezione grave attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare cardiaca che richiede terapia antiaritmica, compromissione epatica grave o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio
• Donne in gravidanza o in allattamento
• - Soggetti senza ulteriori tumori maligni attivi negli ultimi 3 anni
• Soggetti che ricevono altri agenti sperimentali
• Soggetti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pazopanib o altri agenti utilizzati nello studio
• Soggetti con bilirubina > ULN e AST/ALT > ULN
• Soggetti con un rapporto proteine ​​urinarie/creatinina maggiore di 1
• Soggetti con QT corretto al basale (QTc) uguale o superiore a 480 msec o altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG)

• Alcuni farmaci che agiscono attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP450) sono specificamente vietati nei soggetti che ricevono pazopanib e altri devono essere evitati o somministrati con estrema cautela e richiedono l'approvazione del ricercatore principale (PI)

  • Forti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo possono aumentare le concentrazioni di pazopanib e sono vietati; anche il succo di pompelmo è un inibitore del CYP450 e non deve essere assunto con pazopanib
  • Sono vietati forti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, che possono ridurre le concentrazioni di pazopanib
  • I farmaci che hanno finestre terapeutiche ristrette e sono substrati di CYP3A4, CYP2D6 o CYP2C8 devono essere evitati e, se necessario, somministrati con cautela
  • Pazopanib, 800 mg una volta al giorno, non ha effetto su CYP2C9, CYP1A2 o CYP2C19 in vivo, ma lo fa in vitro; pertanto, sono consentite dosi terapeutiche di warfarin, un substrato del CYP2C9, e omeprazolo, un substrato del CYP2C19; è consentita anche la caffeina, un substrato del CYP1A2
• Alcuni farmaci che sono associati a un rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e/o torsioni di punta, sebbene non vietati, dovrebbero essere evitati o sostituiti con farmaci che non comportano questi rischi, se possibile
• Soggetti che richiedono eparina diversa dall'eparina a basso peso molecolare

• Soggetti con qualsiasi condizione che possa compromettere la capacità di deglutire o assorbire farmaci/prodotti sperimentali per via orale, tra cui:

  • Qualsiasi lesione, indotta da tumore, radiazioni o altre condizioni, che rende difficile deglutire capsule o pillole
  • Precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, incluse, ma non limitate a, resezioni importanti dello stomaco o dell'intestino tenue
  • Malattia dell'ulcera peptica attiva, non su un inibitore della pompa protonica
  • Sindrome da malassorbimento

• Soggetti con qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale o perforazione gastrointestinale, incluso

  • Malattia dell'ulcera peptica attiva, non su un inibitore della pompa protonica
  • Lesioni metastatiche intraluminali note
  • Malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o
  • Altre condizioni gastrointestinali che aumentano il rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio

• Soggetti con una delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA)
  • Aritmia cardiaca
  • Ricovero per angina instabile
  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Embolia polmonare, trombosi venosa profonda (TVP) non trattata o TVP che è stata trattata con anticoagulanti terapeutici per meno di 6 settimane
  • Trombosi arteriosa
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA); un soggetto che ha una storia di scompenso cardiaco di Classe II ed è asintomatico al trattamento può essere considerato idoneo
• Storia di emottisi superiore a 2,5 ml (1/2 cucchiaino) entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Storia di ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• I soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei

• Soggetti con compromissione epatica grave

  • Bilirubina > 3 x ULN, indipendentemente da qualsiasi livello di ALT