Chlorowodorek pazopanibu, a następnie chemioterapia i operacja w leczeniu pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie mięsak tkanek miękkich, z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego pęcherzyków płucnych i zarodka, dobrze i odróżnicowanych mięsaków adipocytarnych, mięsaka Ewinga, kostniakomięsaka lub guza podścieliskowego przewodu pokarmowego; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (wydanie 6) Stadium III lub T2a Leczenie w stadium II lub IV Pacjenci nieleczeni wcześniej planowani do resekcji guza pierwotnego, z resekcyjną chorobą przerzutową
• Mierzalna choroba większa niż 5 centymetrów w największym wymiarze; mierzalne zmiany chorobowe definiuje się jako te, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i najkrótsza oś w przypadku zmian węzłowych do zarejestrowania) za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej, tomografii komputerowej (TK), rezonansu magnetycznego (MRI) lub za pomocą suwmiarki na podstawie badania klinicznego; wszystkie pomiary guza muszą być zapisane w milimetrach (lub ułamkach dziesiętnych centymetrów)
• Zmiany średniego lub wysokiego stopnia: 2 lub 3 w skali 1-3 lub stopnie 2 do 4 w skali 1-4
• Mięsak umiejscowiony na kończynach górnych (w tym ramię) lub dolnych (w tym biodro) lub na ścianie ciała
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Karnofsky >= 80%
• Brak wcześniejszej chemioterapii, radioterapii lub terapii antyangiogennej
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dl
• Płytki >= 100 000/ul
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina =< 1,5 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 1,5 x GGN
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) w granicach 1,2 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje kumadynę i ma stabilny INR, który mieści się w zakresie pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50%
• Ciśnienie krwi (BP) nie większe niż 140 mmHg (skurczowe) i 90 mmHg (rozkurczowe) kwalifikujące; rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia BP jest dozwolone przed włączeniem do badania, pod warunkiem, że średnia z trzech odczytów BP w ocenie wyjściowej przed włączeniem jest mniejsza niż 140/90 mmHg
• Kwalifikacja uczestników otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że wpływają lub mogą wpływać na aktywność lub farmakokinetykę pazopanibu, zostanie określona po ocenie ich przypadków przez głównego badacza
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji
• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli nie jest w stanie zajść w ciążę (tj. jest fizjologicznie niezdolna do zajścia w ciążę) lub może zajść w ciążę
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu i/lub nieoperacyjnym mięsakiem
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym czynna ciężka infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego, poważne zaburzenia czynności wątroby lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Osoby bez dodatkowego aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat
• Podmioty przyjmujące innych agentów śledczych
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pazopanibu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Pacjenci, u których zarówno bilirubina > ULN, jak i AST/ALT > ULN
• Osoby ze stosunkiem białka do kreatyniny w moczu większym niż 1
• Osoby z wyjściowym skorygowanym odstępem QT (QTc) równym lub większym niż 480 ms lub innymi istotnymi nieprawidłowościami elektrokardiogramu (EKG)

• Niektóre leki działające poprzez układ cytochromu P450 (CYP450) są szczególnie zabronione u pacjentów otrzymujących pazopanib, a innych należy unikać lub podawać z najwyższą ostrożnością i wymagają one zgody głównego badacza (PI)

  • Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol mogą zwiększać stężenie pazopanibu i są zabronione; sok grejpfrutowy jest również inhibitorem CYP450 i nie należy go przyjmować z pazopanibem
  • Silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu, są zabronione
  • Należy unikać leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4, CYP2D6 lub CYP2C8 i, jeśli to konieczne, podawać ostrożnie
  • Pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę nie ma wpływu na CYP2C9, CYP1A2 ani CYP2C19 in vivo, ale wywiera wpływ in vitro; dlatego dozwolone są terapeutyczne dawki warfaryny, substratu CYP2C9 i omeprazolu, substratu CYP2C19; dozwolona jest również kofeina, substrat CYP1A2
• Niektórych leków, które wiążą się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc i/lub Torsades de Pointes, chociaż nie jest to zabronione, należy unikać lub, jeśli to możliwe, zastąpić je lekami, które nie niosą ze sobą takiego ryzyka
• Pacjenci, którzy wymagają heparyny innej niż heparyna drobnocząsteczkowa

• Osoby z jakimkolwiek schorzeniem, które może upośledzać zdolność połykania lub wchłaniania leków doustnych/produktu badawczego, w tym:

  • Wszelkie zmiany, wywołane przez guz, promieniowanie lub inne stany, które utrudniają połykanie kapsułek lub pigułek
  • Wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym między innymi duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
  • Aktywna choroba wrzodowa, nie na inhibitorze pompy protonowej
  • Zespół złego wchłaniania

• Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji przewodu pokarmowego, w tym

  • Aktywna choroba wrzodowa, nie na inhibitorze pompy protonowej
  • Znane zmiany przerzutowe do światła
  • Choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub
  • Inne stany żołądkowo-jelitowe, które zwiększają ryzyko perforacji
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy występowały którekolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych:

  • Incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)
  • Arytmia serca
  • Przyjęcie z powodu niestabilnej dławicy piersiowej
  • Angioplastyka serca lub stentowanie
  • Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
  • Zatorowość płucna, nieleczona zakrzepica żył głębokich (ZŻG) lub ZŻG leczona terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez mniej niż 6 tygodni
  • Zakrzepica tętnicza
  • Objawowa choroba naczyń obwodowych
  • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA); pacjent, który ma w wywiadzie niewydolność serca klasy II i jest bezobjawowy podczas leczenia, może zostać uznany za kwalifikującego się
• Historia krwioplucia powyżej 2,5 ml (1/2 łyżeczki) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Historia poważnej lub niegojącej się rany, owrzodzenia lub złamania kości
• Osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się

• Osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

  • Bilirubina > 3 x GGN, niezależnie od poziomu ALT