Pazopanib hydroklorid följt av kemoterapi och kirurgi vid behandling av patienter med mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat mjukdelssarkom, exklusive alveolärt och embryonalt rabdomyosarkom, väl- och dedifferentierade adipocytiska sarkom, Ewings, osteosarkom eller gastrointestinala stromala tumörer; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6:e upplagan) Steg III eller T2a Steg II eller Steg IV behandlingsnaiva patienter planerade för resektion av primärtumören, med resektabel metastaserad sjukdom
• Mätbar sjukdom större än 5 centimeter i största dimension; mätbara lesioner definieras som de som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diametern för icke-nodala lesioner och kort axel för nodallesioner som ska registreras) med lungröntgen, datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller med bromsok genom klinisk undersökning; alla tumörmått måste registreras i millimeter (eller decimalfraktioner av centimeter)
• Mellan- eller höggradiga lesioner: 2 eller 3 på en skala från 1-3 eller grad 2 till 4 på en skala från 1-4
• Sarkom på övre (inklusive axel) eller nedre (inklusive höft) extremiteter eller på kroppsväggen
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Karnofsky >= 80 %
• Ingen tidigare kemoterapi, strålbehandling eller antiangiogen terapi
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/ul
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Blodplättar >= 100 000/ul
• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 1,5 x ULN
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) inom 1,2 X ULN om inte en patient får Coumadin och har stabil INR som ligger inom intervallet för den önskade nivån av antikoagulering
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Blodtryck (BP) inte högre än 140 mmHg (systoliskt) och 90 mmHg (diastoliskt) för berättigande; initiering eller justering av BP-medicinering är tillåten innan studiestart, förutsatt att genomsnittet av tre BP-avläsningar vid baslinjebedömning före inskrivningen är mindre än 140/90 mmHg
• Berättigande för försökspersoner som får mediciner eller substanser som är kända för att påverka eller med potential att påverka aktiviteten eller farmakokinetiken för pazopanib kommer att fastställas efter granskning av deras fall av huvudutredaren
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel
• En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är i icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid) eller om hon är i fertil ålder.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter med kända hjärnmetastaser och/eller icke-opererbart sarkom
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive aktiv allvarlig infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtkammarytmi som kräver antiarytmisk behandling, allvarligt nedsatt leverfunktion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studien
• Gravida eller ammande kvinnor
• Patienter utan ytterligare aktiv malignitet under de senaste 3 åren
• Försökspersoner som får andra undersökningsmedel
• Försökspersoner med en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pazopanib eller andra medel som används i studien
• Försökspersoner som har både bilirubin > ULN och ASAT/ALT > ULN
• Försökspersoner med ett urinprotein/kreatininförhållande som är större än 1
• Försökspersoner med en baslinjekorrigerad QT (QTc) på lika med eller större än 480 msek eller andra signifikanta elektrokardiogram (EKG) avvikelser

• Vissa läkemedel som verkar genom cytokrom P450 (CYP450)-systemet är specifikt förbjudna hos patienter som får pazopanib och andra bör undvikas eller administreras med yttersta försiktighet och kräver godkännande från huvudutredare (PI).

  • Starka hämmare av CYP3A4 såsom ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, voriconazol kan öka pazopanibkoncentrationerna och är förbjudna; grapefruktjuice är också en hämmare av CYP450 och bör inte tas tillsammans med pazopanib
  • Starka inducerare av CYP3A4, såsom rifampin, kan minska pazopanibkoncentrationerna, är förbjudna
  • Läkemedel som har smala terapeutiska fönster och är substrat för CYP3A4, CYP2D6 eller CYP2C8 bör undvikas och, om nödvändigt, administreras med försiktighet
  • Pazopanib, 800 mg en gång dagligen, har ingen effekt på CYP2C9, CYP1A2 eller CYP2C19 in vivo men har in vitro; därför är terapeutiska doser av warfarin, ett substrat av CYP2C9, och omeprazol, ett substrat av CYP2C19 tillåtna; koffein, ett substrat för CYP1A2, är också tillåtet
• Vissa mediciner som är förknippade med risk för QTc-förlängning och/eller Torsades de Pointes, även om de inte är förbjudna, bör undvikas eller ersättas med mediciner som inte medför dessa risker, om möjligt
• Försökspersoner som kräver annat heparin än lågmolekylärt heparin

• Försökspersoner med något tillstånd som kan försämra förmågan att svälja eller absorbera orala mediciner/undersökningsprodukter inklusive:

  • Alla lesioner, oavsett om de induceras av tumör, strålning eller andra tillstånd, som gör det svårt att svälja kapslar eller piller
  • Tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen inklusive men inte begränsat till större resektion av mage eller tunntarm
  • Aktiv magsårsjukdom, inte på en protonpumpshämmare
  • Malabsorptionssyndrom

• Försökspersoner med något tillstånd som kan öka risken för gastrointestinal blödning eller gastrointestinal perforation, inklusive

  • Aktiv magsårsjukdom, inte på en protonpumpshämmare
  • Kända intraluminala metastaserande lesioner
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller
  • Andra gastrointestinala tillstånd som ökar risken för perforering
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

• Personer med något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

  • Cerebrovaskulär olycka (CVA) eller transient ischemisk attack (TIA)
  • Hjärtarytmi
  • Anläggning för instabil angina
  • Hjärtangioplastik eller stenting
  • Kranskärlsbypassoperation
  • Lungemboli, obehandlad djup ventrombos (DVT) eller DVT som har behandlats med terapeutisk antikoagulering i mindre än 6 veckor
  • Arteriell trombos
  • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
  • Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem; en patient som har en historia av klass II hjärtsvikt och är asymtomatisk under behandling kan anses vara berättigad
• Historik av hemoptys över 2,5 ml (1/2 tesked) inom 8 veckor före första dosen av studieläkemedlet
• Anamnes med allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva försökspersoner på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade

• Personer med gravt nedsatt leverfunktion

  • Bilirubin > 3 x ULN, oavsett nivå av ALAT