Pazopanib Hydrochloride gevolgd door chemotherapie en chirurgie bij de behandeling van patiënten met wekedelensarcoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd wekedelensarcoom, met uitzondering van alveolair en embryonaal rabdomyosarcoom, goed- en gededifferentieerde adipocytaire sarcomen, Ewing-sarcoom, osteosarcoom of gastro-intestinale stromale tumor; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6e editie) Stadium III of T2a Stadium II of stadium IV behandelingsnaïeve patiënten gepland voor resectie van de primaire tumor, met reseceerbare gemetastaseerde ziekte
• Meetbare ziekte groter dan 5 centimeter in grootste afmeting; meetbare laesies worden gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter voor niet-nodale laesies en korte as voor te registreren nodale laesies) door middel van röntgenfoto's van de borstkas, computertomografie (CT)-scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of met remklauwen door klinisch onderzoek; alle tumormetingen moeten worden geregistreerd in millimeters (of decimale fracties van centimeters)
• Gemiddelde of hooggradige laesies: 2 of 3 op een schaal van 1-3 of graden 2 tot 4 op een schaal van 1-4
• Sarcoom op de bovenste (inclusief schouder) of onderste (inclusief heup) extremiteiten of op de lichaamswand
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Karnofski >= 80%
• Geen eerdere chemotherapie, radiotherapie of anti-angiogene therapie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL
• Hemoglobine (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL
• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Bilirubine =< 1,5 mg/dL
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 1,5 x ULN
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen 1,2 x de ULN tenzij een proefpersoon Coumadin krijgt en een stabiele INR heeft die binnen het bereik ligt voor het gewenste niveau van antistolling
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• Bloeddruk (BP) niet hoger dan 140 mmHg (systolisch) en 90 mmHg (diastolisch) om in aanmerking te komen; het starten of aanpassen van bloeddrukmedicatie is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat het gemiddelde van drie bloeddrukmetingen op basislijnmeting voorafgaand aan inschrijving minder is dan 140/90 mmHg
• Geschiktheid van proefpersonen die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze de activiteit of farmacokinetiek van pazopanib beïnvloeden of kunnen beïnvloeden, zal worden bepaald na beoordeling van hun gevallen door de hoofdonderzoeker
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken
• Een vrouw komt in aanmerking om deel te nemen aan en deel te nemen aan dit onderzoek als ze niet vruchtbaar is (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden) of als ze zwanger kan worden
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met bekende hersenmetastasen en/of inoperabel sarcoom
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder actieve ernstige infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, cardiale ventriculaire aritmie die anti-aritmische therapie vereist, ernstige leverfunctiestoornis of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken
• Zwangere of zogende vrouwen
• Proefpersonen zonder aanvullende actieve maligniteit in de afgelopen 3 jaar
• Onderwerpen die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pazopanib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Proefpersonen die zowel bilirubine > ULN als AST/ALT > ULN hebben
• Proefpersonen met een eiwit/creatinine-ratio in de urine van meer dan 1
• Proefpersonen met een baseline gecorrigeerde QT (QTc) van gelijk aan of groter dan 480 msec of andere significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG)

• Bepaalde medicijnen die werken via het cytochroom P450 (CYP450)-systeem zijn specifiek verboden bij proefpersonen die pazopanib krijgen en andere moeten worden vermeden of met uiterste voorzichtigheid worden toegediend en vereisen goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI).

  • Sterke remmers van CYP3A4 zoals ketoconazol, itraconazol, claritromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol kunnen de concentraties van pazopanib verhogen en zijn verboden; grapefruitsap is ook een remmer van CYP450 en mag niet samen met pazopanib worden ingenomen
  • Sterke inductoren van CYP3A4, zoals rifampicine, kunnen de pazopanib-concentraties verlagen, zijn verboden
  • Medicijnen met nauwe therapeutische vensters en substraten van CYP3A4, CYP2D6 of CYP2C8 moeten worden vermeden en, indien nodig, met voorzichtigheid worden toegediend
  • Pazopanib, eenmaal daags 800 mg, heeft geen effect op CYP2C9, CYP1A2 of CYP2C19 in vivo maar wel in vitro; daarom zijn therapeutische doses warfarine, een substraat van CYP2C9, en omeprazol, een substraat van CYP2C19, toegestaan; cafeïne, een substraat van CYP1A2, is ook toegestaan
• Bepaalde medicijnen die gepaard gaan met een risico op QTc-verlenging en/of torsades de pointes, hoewel niet verboden, moeten indien mogelijk worden vermeden of vervangen door medicijnen die deze risico's niet met zich meebrengen
• Proefpersonen die andere heparine nodig hebben dan heparine met een laag molecuulgewicht

• Proefpersonen met een aandoening die het vermogen om orale medicatie/onderzoeksproducten door te slikken of te absorberen kan verminderen, waaronder:

  • Elke laesie, veroorzaakt door een tumor, bestraling of andere aandoeningen, die het slikken van capsules of pillen bemoeilijkt
  • Voorafgaande chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot grote resectie van maag of dunne darm
  • Actieve maagzweer, niet op een protonpompremmer
  • Malabsorptiesyndroom

• Proefpersonen met een aandoening die het risico op gastro-intestinale bloedingen of gastro-intestinale perforatie kan verhogen, waaronder

  • Actieve maagzweer, niet op een protonpompremmer
  • Bekende intraluminale metastatische laesies
  • Inflammatoire darmaandoening (bijv. Colitis ulcerosa, ziekte van Crohn) of
  • Andere gastro-intestinale aandoeningen die het risico op perforatie verhogen
  • Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

• Proefpersonen met een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

  • Cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA)
  • Hartritmestoornissen
  • Opname voor instabiele angina pectoris
  • Cardiale angioplastiek of stenting
  • Coronaire bypassoperatie
  • Longembolie, onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) of DVT die minder dan 6 weken is behandeld met therapeutische antistolling
  • Arteriële trombose
  • Symptomatische perifere vasculaire ziekte
  • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA); een proefpersoon met een voorgeschiedenis van klasse II hartfalen en asymptomatisch is bij de behandeling kan in aanmerking komen
• Geschiedenis van bloedspuwing van meer dan 2,5 ml (1/2 theelepel) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis van ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve proefpersonen op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking

• Proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis

  • Bilirubine > 3 x ULN, ongeacht het ALT-niveau