Pazopanib hydrochlorid efterfulgt af kemoterapi og kirurgi til behandling af patienter med bløddelssarkom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet bløddelssarkom, ekskl. alveolært og embryonalt rhabdomyosarkom, godt- og dedifferentierede adipocytiske sarkomer, Ewings, osteosarkom eller gastrointestinale stromale tumorer; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6. udgave) Stage III eller T2a Stage II eller Stage IV behandlingsnaive patienter, der er planlagt til resektion af den primære tumor, med resektabel metastatisk sygdom
• Målbar sygdom større end 5 centimeter i største dimension; målbare læsioner er defineret som dem, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner, der skal registreres) ved røntgen af ​​thorax, computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller med skydelære ved klinisk undersøgelse; alle tumormålinger skal registreres i millimeter (eller decimalbrøker af centimeter)
• Intermediære eller højgradige læsioner: 2 eller 3 på en skala fra 1-3 eller grad 2 til 4 på en skala fra 1-4
• Sarkom placeret på øvre (inklusive skulder) eller nedre (inklusiv hofte) ekstremiteter eller på kropsvæggen
• Forventet levetid på mere end 6 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Karnofsky >= 80 %
• Ingen forudgående kemoterapi, strålebehandling eller antiangiogene terapi
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Blodplader >= 100.000/uL
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 1,5 x ULN
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR)/partiel tromboplastintid (PTT) inden for 1,2 X ULN, medmindre en person får Coumadin og har stabil INR, som er inden for området for det ønskede niveau af antikoagulering
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Blodtryk (BP) ikke større end 140 mmHg (systolisk) og 90 mmHg (diastolisk) for berettigelse; påbegyndelse eller justering af BP-medicin er tilladt før studiestart, forudsat at gennemsnittet af tre BP-aflæsninger ved baseline-vurdering før optagelse er mindre end 140/90 mmHg
• Berettigelse af forsøgspersoner, der modtager medicin eller stoffer, der vides at påvirke eller med potentiale til at påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken af ​​pazopanib, vil blive afgjort efter gennemgang af deres sager af hovedefterforskeren
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention
• En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun ikke er i den fødedygtige alder (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), eller hvis hun er i den fødedygtige alder.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Personer med kendte hjernemetastaser og/eller ikke-operabelt sarkom
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder aktiv alvorlig infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjerteventrikulær arytmi, der kræver antiarytmisk behandling, alvorlig leverinsufficiens eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen
• Gravide eller ammende kvinder
• Personer uden yderligere aktiv malignitet inden for de sidste 3 år
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Forsøgspersoner med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pazopanib eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Forsøgspersoner, der har både bilirubin > ULN og ASAT/ALT > ULN
• Forsøgspersoner med et urinprotein/kreatinin-forhold på mere end 1
• Forsøgspersoner med en baseline korrigeret QT (QTc) på lig med eller større end 480 msek eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter

• Visse lægemidler, der virker gennem cytokrom P450 (CYP450)-systemet, er specifikt forbudt hos forsøgspersoner, der får pazopanib, og andre bør undgås eller administreres med ekstrem forsigtighed og kræver principal investigator (PI) godkendelse

  • Stærke hæmmere af CYP3A4 såsom ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol kan øge pazopanib-koncentrationerne og er forbudte; grapefrugtjuice er også en hæmmer af CYP450 og bør ikke tages sammen med pazopanib
  • Stærke inducere af CYP3A4, såsom rifampin, kan reducere pazopanib-koncentrationer, er forbudt
  • Medicin, som har snævre terapeutiske vinduer og er substrater for CYP3A4, CYP2D6 eller CYP2C8, bør undgås og om nødvendigt administreres med forsigtighed
  • Pazopanib, 800 mg én gang dagligt, har ingen effekt på CYP2C9, CYP1A2 eller CYP2C19 in vivo, men gør det in vitro; derfor er terapeutiske doser af warfarin, et substrat af CYP2C9, og omeprazol, et substrat af CYP2C19, tilladt; koffein, et substrat for CYP1A2, er også tilladt
• Visse medikamenter, der er forbundet med en risiko for QTc-forlængelse og/eller Torsades de Pointes, bør om muligt undgås eller erstattes med medicin, der ikke indebærer disse risici, selvom det ikke er forbudt.
• Forsøgspersoner, der har brug for andet heparin end lavmolekylært heparin

• Forsøgspersoner med enhver tilstand, der kan svække evnen til at sluge eller absorbere oral medicin/undersøgelsesprodukt, herunder:

  • Enhver læsion, uanset om den er induceret af tumor, stråling eller andre tilstande, som gør det vanskeligt at sluge kapsler eller piller
  • Tidligere kirurgiske indgreb, der påvirker absorption, herunder, men ikke begrænset til, større resektion af mave eller tyndtarm
  • Aktiv mavesår, ikke på en protonpumpehæmmer
  • Malabsorptionssyndrom

• Forsøgspersoner med en hvilken som helst tilstand, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning eller gastrointestinal perforation, inklusive

  • Aktiv mavesår, ikke på en protonpumpehæmmer
  • Kendte intraluminale metastatiske læsioner
  • Inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller
  • Andre gastrointestinale tilstande, som øger risikoen for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Personer med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

  • Cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald (TIA)
  • Hjertearytmi
  • Indlæggelse for ustabil angina
  • Hjerteangioplastik eller stenting
  • Koronararterie bypass-operation
  • Lungeemboli, ubehandlet dyb venetrombose (DVT) eller DVT, som er blevet behandlet med terapeutisk antikoagulering i mindre end 6 uger
  • Arteriel trombose
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
  • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem; en forsøgsperson, der har en historie med klasse II hjertesvigt og er asymptomatisk i behandling, kan betragtes som kvalificeret
• Anamnese med hæmoptyse på over 2,5 ml (1/2 teskefuld) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Anamnese med alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Human immundefekt virus (HIV)-positive forsøgspersoner i kombinationsbehandling med antiretroviral behandling er ikke kvalificerede

• Personer med svært nedsat leverfunktion

  • Bilirubin > 3 x ULN, uanset niveau af ALT