Pazopanib-Hydrochlorid, gefolgt von Chemotherapie und Operation bei der Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkom

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Weichteilsarkom, ausgenommen alveoläres und embryonales Rhabdomyosarkom, gut- und dedifferenzierte Adipozytensarkome, Ewing-Syndrom, Osteosarkom oder gastrointestinaler Stromatumor; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6. Ausgabe) Stadium III oder T2a Stadium II oder Stadium IV behandlungsnaive Patienten mit geplanter Resektion des Primärtumors mit resektabler metastasierter Erkrankung
• Messbare Krankheit größer als 5 Zentimeter in der größten Ausdehnung; messbare Läsionen sind definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster Durchmesser bei nicht nodalen Läsionen und kurze Achse bei zu erfassenden nodalen Läsionen) durch Thoraxröntgen, Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie genau gemessen werden können (MRT) oder mit Bremssätteln durch klinische Untersuchung; Alle Tumormessungen müssen in Millimetern (oder dezimalen Bruchteilen von Zentimetern) aufgezeichnet werden.
• Mittelschwere oder hochgradige Läsionen: 2 oder 3 auf einer Skala von 1–3 oder Grade 2 bis 4 auf einer Skala von 1–4
• Sarkom an den oberen (einschließlich Schulter) oder unteren (einschließlich Hüfte) Extremitäten oder an der Körperwand
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Karnofsky >= 80%
• Keine vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie oder antiangiogene Therapie
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/µL
• Hämoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/µl
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Bilirubin = < 1,5 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 1,5 x ULN
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des 1,2-fachen der ULN, es sei denn, ein Proband erhält Coumadin und hat eine stabile INR, die im Bereich der gewünschten Antikoagulation liegt
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Blutdruck (BP) nicht höher als 140 mmHg (systolisch) und 90 mmHg (diastolisch) für die Eignung; Die Einleitung oder Anpassung der Blutdruckmedikation ist vor Studieneintritt zulässig, vorausgesetzt, dass der Durchschnitt von drei Blutdruckwerten bei der Ausgangsbewertung vor der Aufnahme weniger als 140/90 mmHg beträgt
• Die Eignung von Probanden, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik von Pazopanib beeinflussen oder möglicherweise beeinflussen, wird nach Überprüfung ihrer Fälle durch den Hauptprüfarzt bestimmt
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Verhütung zustimmen
• Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie nicht gebärfähig ist (d. h. physiologisch nicht in der Lage ist, schwanger zu werden) oder wenn sie gebärfähig ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen und/oder inoperablem Sarkom
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich aktiver schwerer Infektion, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, kardialer ventrikulärer Arrhythmie, die eine antiarrhythmische Therapie erfordert, schwerer Leberfunktionsstörung oder psychiatrischer Erkrankung/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden
• Schwangere oder stillende Frauen
• Probanden ohne zusätzliche aktive Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre
• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pazopanib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Probanden, die sowohl Bilirubin > ULN als auch AST/ALT > ULN haben
• Probanden mit einem Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin von mehr als 1
• Patienten mit einem korrigierten Ausgangs-QT (QTc) von mindestens 480 ms oder anderen signifikanten Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).

• Bestimmte Medikamente, die über das Cytochrom P450 (CYP450)-System wirken, sind bei Patienten, die Pazopanib erhalten, ausdrücklich verboten, und andere sollten vermieden oder mit äußerster Vorsicht verabreicht werden und erfordern die Genehmigung des Hauptprüfarztes (PI).

  • Starke Inhibitoren von CYP3A4 wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol können die Konzentration von Pazopanib erhöhen und sind verboten; Grapefruitsaft ist auch ein Inhibitor von CYP450 und sollte nicht zusammen mit Pazopanib eingenommen werden
  • Starke Induktoren von CYP3A4, wie Rifampin, können die Pazopanib-Konzentration verringern, sind verboten
  • Medikamente, die eine enge therapeutische Breite haben und Substrate von CYP3A4, CYP2D6 oder CYP2C8 sind, sollten vermieden und, falls erforderlich, mit Vorsicht verabreicht werden
  • Pazopanib, 800 mg einmal täglich, hat keine Wirkung auf CYP2C9, CYP1A2 oder CYP2C19 in vivo, aber in vitro; daher sind therapeutische Dosen von Warfarin, einem Substrat von CYP2C9, und Omeprazol, einem Substrat von CYP2C19, erlaubt; Koffein, ein Substrat von CYP1A2, ist ebenfalls erlaubt
• Bestimmte Medikamente, die mit einem Risiko für QTc-Verlängerung und/oder Torsades de Pointes verbunden sind, sollten, obwohl sie nicht verboten sind, nach Möglichkeit vermieden oder durch Medikamente ersetzt werden, die diese Risiken nicht beinhalten
• Patienten, die ein anderes Heparin als niedermolekulares Heparin benötigen

• Probanden mit einem Zustand, der die Fähigkeit zum Schlucken oder Resorbieren von oralen Medikamenten/Prüfprodukten beeinträchtigen kann, einschließlich:

  • Jede Läsion, ob durch Tumor, Bestrahlung oder andere Bedingungen verursacht, die das Schlucken von Kapseln oder Pillen erschwert
  • Frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine größere Resektion des Magens oder Dünndarms
  • Aktive Magengeschwüre, nicht auf einem Protonenpumpenhemmer
  • Malabsorptionssyndrom

• Personen mit Erkrankungen, die das Risiko von Magen-Darm-Blutungen oder Magen-Darm-Perforationen erhöhen können, einschließlich

  • Aktive Magengeschwüre, nicht auf einem Protonenpumpenhemmer
  • Bekannte intraluminale Metastasen
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder
  • Andere Magen-Darm-Erkrankungen, die das Perforationsrisiko erhöhen
  • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

• Probanden mit einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen in den letzten 6 Monaten:

  • Zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA)
  • Herzrythmusstörung
  • Aufnahme wegen instabiler Angina pectoris
  • Herzangioplastie oder Stenting
  • Koronararterien-Bypass-Operation
  • Lungenembolie, unbehandelte tiefe Venenthrombose (TVT) oder TVT, die weniger als 6 Wochen mit therapeutischer Antikoagulation behandelt wurde
  • Arterielle Thrombose
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA); ein Proband, der eine Herzinsuffizienz der Klasse II in der Vorgeschichte hat und bei der Behandlung asymptomatisch ist, kann als förderfähig angesehen werden
• Vorgeschichte von Hämoptysen von mehr als 2,5 ml (1/2 Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorgeschichte von schweren oder nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

  • Bilirubin > 3 x ULN, unabhängig vom ALT-Wert