Pazopanib hydroklorid etterfulgt av kjemoterapi og kirurgi ved behandling av pasienter med bløtvevssarkom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet bløtdelssarkom, unntatt alveolært og embryonalt rabdomyosarkom, godt- og dedifferensierte adipocytiske sarkomer, Ewings, osteosarkom eller gastrointestinal stromal tumor; American Joint Committee on Cancer (AJCC) (6. utgave) Stage III eller T2a Stage II eller Stage IV behandlingsnaive pasienter planlagt for reseksjon av primærtumoren, med resektabel metastatisk sykdom
• Målbar sykdom større enn 5 centimeter i største dimensjon; målbare lesjoner er definert som de som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner som skal registreres) ved røntgen av thorax, computertomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MRI) eller med skyvelære ved klinisk undersøkelse; alle tumormålinger må registreres i millimeter (eller desimalbrøker av centimeter)
• Lesjoner av middels eller høy grad: 2 eller 3 på en skala fra 1-3 eller grad 2 til 4 på en skala fra 1-4
• Sarkom lokalisert på øvre (inkluderer skulder) eller nedre (inkluderer hofte) ekstremiteter eller på kroppsveggen
• Forventet levealder over 6 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Karnofsky >= 80 %
• Ingen tidligere kjemoterapi, strålebehandling eller antiangiogene terapi
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Blodplater >= 100 000/uL
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Bilirubin =< 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 1,5 x ULN
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) innenfor 1,2 X ULN med mindre en person får Coumadin og har stabil INR som er innenfor området for ønsket nivå av antikoagulasjon
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 %
• Blodtrykk (BP) ikke høyere enn 140 mmHg (systolisk) og 90 mmHg (diastolisk) for kvalifisering; initiering eller justering av BP-medisinering er tillatt før studiestart forutsatt at gjennomsnittet av tre BP-avlesninger ved baseline-vurdering før registrering er mindre enn 140/90 mmHg
• Kvalifisering for forsøkspersoner som mottar medisiner eller stoffer som er kjent for å påvirke eller med potensial til å påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken til pazopanib vil avgjøres etter gjennomgang av sakene deres av hovedetterforskeren
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon
• En kvinne er kvalifisert til å delta i og delta i denne studien hvis hun er i ikke-fertil alder (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid) eller hvis hun er i fertil alder
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Personer med kjente hjernemetastaser og/eller ikke-opererbart sarkom
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert aktiv alvorlig infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerteventrikulær arytmi som krever antiarytmisk behandling, alvorlig nedsatt leverfunksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien
• Gravide eller ammende kvinner
• Personer uten ytterligere aktiv malignitet i løpet av de siste 3 årene
• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler
• Personer med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pazopanib eller andre midler brukt i studien
• Personer som har både bilirubin > ULN og ASAT/ALT > ULN
• Personer med et urinprotein/kreatinin-forhold større enn 1
• Personer med en baseline korrigert QT (QTc) på lik eller større enn 480 msek eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter

• Visse medisiner som virker gjennom cytokrom P450 (CYP450)-systemet er spesifikt forbudt hos pasienter som får pazopanib og andre bør unngås eller administreres med ekstrem forsiktighet og krever godkjenning fra hovedforsker (PI).

  • Sterke hemmere av CYP3A4 som ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin, voriconazol kan øke konsentrasjonen av pazopanib og er forbudt; grapefruktjuice er også en hemmer av CYP450 og bør ikke tas sammen med pazopanib
  • Sterke induktorer av CYP3A4, som rifampin, kan redusere konsentrasjonen av pazopanib, er forbudt
  • Medisiner som har smale terapeutiske vinduer og er substrater for CYP3A4, CYP2D6 eller CYP2C8 bør unngås og om nødvendig administreres med forsiktighet
  • Pazopanib, 800 mg én gang daglig, har ingen effekt på CYP2C9, CYP1A2 eller CYP2C19 in vivo, men har in vitro; derfor er terapeutiske doser av warfarin, et substrat av CYP2C9, og omeprazol, et substrat av CYP2C19 tillatt; koffein, et substrat for CYP1A2, er også tillatt
• Visse medisiner som er assosiert med en risiko for QTc-forlengelse og/eller Torsades de Pointes, selv om de ikke er forbudt, bør unngås eller erstattes med medisiner som ikke bærer disse risikoene, hvis mulig
• Personer som trenger annet heparin enn lavmolekylært heparin

• Personer med en hvilken som helst tilstand som kan svekke evnen til å svelge eller absorbere orale medisiner/undersøkelsesprodukter, inkludert:

  • Enhver lesjon, enten indusert av svulst, stråling eller andre forhold, som gjør det vanskelig å svelge kapsler eller piller
  • Tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon inkludert, men ikke begrenset til større reseksjon av mage eller tynntarm
  • Aktiv magesårsykdom, ikke på en protonpumpehemmer
  • Malabsorpsjonssyndrom

• Personer med enhver tilstand som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning eller gastrointestinal perforasjon, inkludert

  • Aktiv magesårsykdom, ikke på en protonpumpehemmer
  • Kjente intraluminale metastatiske lesjoner
  • Inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom) eller
  • Andre gastrointestinale tilstander som øker risikoen for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 28 dager før studiebehandlingen startet

• Personer med noen av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

  • Cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep (TIA)
  • Hjertearytmi
  • Innleggelse for ustabil angina
  • Kardial angioplastikk eller stenting
  • Koronar bypass-operasjon
  • Lungeemboli, ubehandlet dyp venetrombose (DVT) eller DVT som har blitt behandlet med terapeutisk antikoagulasjon i mindre enn 6 uker
  • Arteriell trombose
  • Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
  • Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem; en person som har en historie med hjertesvikt i klasse II og er asymptomatisk under behandling, kan anses som kvalifisert
• Anamnese med hemoptyse i overkant av 2,5 ml (1/2 teskje) innen 8 uker før første dose av studiemedikamentet
• Anamnese med alvorlige eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive forsøkspersoner på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert

• Personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon

  • Bilirubin > 3 x ULN, uansett nivå av ALT