三叉神经痛的表面声波超声

1. 介绍：

   三叉神经痛 (TN) 是慢性神经性疼痛的最严重和进行性形式之一。

   最新的科学工作表明，TN 最可能的病因是三叉神经根部进入区 (REZ) 处高度可逆的微小中枢神经系统 (CNS) 病变，尺寸小于 0.5 立方厘米。

   一个离散的、高度雄辩的和高度可逆的中枢神经系统 (CNS) 病变的存在提供了一个独特的机会来测试和测量可以有效地传递到这种病理部位的治疗方式的神经再生潜力。

   超声波已被证明是治疗人类腕管综合征脱髓鞘的有效方法（Ebenbicher、Resch、Nicolakis、Weisinger、Uhl、Ghanemm 和 Fialka，1998 年），大量研究表明它能够加速周围神经再生和功能大鼠的恢复（Crisci 和 Ferreria，2002）。 还有越来越多的科学证据表明超声波在促进伤口愈合和镇痛方面的功效。 许多已发表的超声波研究，特别是 LILFU，提供了 1 级证据证明其在骨愈合、骨折不愈合的预防和治疗、骨折愈合加速方面的功效，并且在肌腱愈合领域也显示出前景。 （Campbell C.K 和 Jorns 2007）。 在体外，低强度超声波已被证明对细胞生理有直接的非热效应，刺激许多参与愈合过程的基因的表达，包括聚集蛋白聚糖，一种胰岛素样生长因子，转化胶原蛋白，一氧化氮合酶，细胞因子和血管生成（Devor、Amir 和 Rappaport，2002）。

   在看到神经血管压迫时重复机械应力造成的持续神经损伤与 LILFU 通过内源性髓鞘再生修复损伤的持续努力之间似乎存在动态平衡。 研究人员假设，这种平衡的性质可能决定 TN 患者发现自己处于 TN 疼痛危机还是缓解期。 这可以解释通常在疾病早期出现的缓解复发模式以及疾病的进行性，这可能归因于重复性微损伤的进行性影响。 LILF/SAWU 可能是促进神经再生的催化剂，从而有助于诱导和维持缓解

2. 研究的基本原理 TN 是一种神经性疼痛，通常被认为是患者已知的最严重和破坏生命的疼痛之一。 不幸的是，对大多数人来说，TN 是一种进行性疾病，随着时间的推移会加剧并变得更难控制。 药物治疗虽然最初通常是有效的，但通常会随着疾病的发展轨迹而失效。 每个 TN 患者对这些药物和他/她的疼痛都有不同的反应，但经过多年的疾病进展，许多人最终会发现药物不能充分控制他们逐渐恶化的病情。 （Zakrezewska 和 Linskey，2009 年）尚未证明药物可以减缓疾病的进展。 相反，多年来，许多人发现自己不得不服用更高剂量的药物或不得不同时服用几种不同的药物来控制疼痛，结果累积了一些有问题的副作用。 最终，从长远来看，超过一半的三叉神经痛患者将寻求手术解决方案来控制他们的疼痛。（Zakrezewska 等人，2009 年） 对所有异常病理和疾病尤其是 TN 的微创疗法和治疗的重视程度和需求不断增加。 虽然立体定向放射外科手术是目前侵入性最小的手术之一，但它确实有一些潜在的严重副作用，例如永久性神经损伤，导致虚弱和感觉障碍，并且在某些情况下麻醉痛苦，这也可能发生在所有消融手术中(Emril and Ho, 2010) 如前所述，这种顽固性疼痛的出现是由于三叉神经 REZ 中 CNS 中高度可逆的微损伤，被认为是局灶性微血管压迫的结果。 由此产生的脱髓鞘和髓鞘形成障碍有助于大有髓纤维和疼痛传导 C 纤维之间的显着传递，这可能是由动脉对受伤神经的脉动压缩触发的。 这种小的中枢神经系统损伤的可逆性可以通过手术减压时术前测量的体感诱发电位 (SSEP) 的快速恢复以及解剖学研究显示几乎没有轴突断裂的事实来证明。（ Leandri 2002，Devor 2002 和 Love，1998) ) 我们的假设是 TN 疼痛最初的间歇性是三叉神经 REZ 重复性损伤与身体固有的克服它的能力之间微妙平衡的见证，如解剖学所示显示髓鞘再生迹象的研究。 离散但高度可逆的 CNS 病变的存在为我们未来的研究提供了一个独特的机会来测试和客观地测量可以有效地传递到该病理部位的治疗方式的神经再生潜力，以试图加强 CNS 的潜力再生被这种疾病破坏的中枢神经系统髓鞘。

   今天，对于中枢或外周神经性疼痛并没有促进神经再生的现成疗法。

   在过去八年的五项动物研究中，超声波传递到受伤的神经已被证明具有神经再生能力，并且在一项随机对照试验中也与人类腕管综合征的髓鞘再生改善有关（Ebenbicher，Resch，Nicolakis，Weisinger，Uhl，Ghanemm和 Fialka 1998）几项研究表明，将超声输送到受伤的神经可以逆转 TN 患者三叉神经中常见的神经损伤。（Crisci 2002，Chang 2004，Mourad 2001，Paik 2002，Zhou 2006）传统的高能量，高频体波超声设备不穿透颅骨，因此不能用于治疗三叉神经节的 REZ。 在 Painshield™ 设备问世之前，低强度、低频表面声波超声技术 (LILF/SAWU) 尚未应用于医学领域。 然而，它始终存在于手机设备的电子电路中 (Campell C.K)。 基于 SAW 声学的已知物理特性，预计当将 SAW 换能器应用于具有下层骨骼的表面（例如前额）时，能量会传播到整个颅骨表面及其内孔。 它通过脑脊液 (CSF) 有效地传输到位于骨结构附近或旁边的 CNS 结构。 因此，三叉神经的 REZ 和神经节，以及其所有分支的整个长度，都暴露在具有潜在治愈作用的声学超声能量中。

   PainShieldTM 系统是一种新型的、基于贴片的治疗性超声产品，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗疼痛病症，包括三叉神经痛。 该设备是便携式电池供电的，可以连接到一次性贴片，通过该贴片传递局部能量产生波，从而影响局部疼痛并诱导软组织愈合。 这是由于该公司的专有技术而成为可能，该技术允许创建可以一次性使用并结合到贴片中的治疗换能器。 直到 Painshield™ 技术问世；没有可用的超声设备可以安全地在颅内提供表面声学超声技术，每天长达几个小时。

   在这项单盲交叉研究中，研究人员旨在确定低强度低频表面声波超声 (LILF/SAWU) 在治疗 TN 疼痛中的有效性。

3. 目标和假设：

   本研究的主要目的是使用单盲 n=1 交叉研究设计确定低强度低频超声表面声波 (LILFU/SAW) 在治疗 TN 中的有效性。

   我们的假设 (H1) 是，通过 Painshield ™进行的 LILFU 治疗将为患有慢性 TN 的患者提供疼痛缓解，这是通过改良的 Barrow 神经学指数评分衡量的。

   研究人员进一步假设 (H2) 在这种疼痛缓解后，TN 患者的功能健康和幸福感将得到改善，如 SF-36 所衡量的那样。

   这反过来将导致进一步的假设 (H3)，即 TN 患者将减少他们每月消耗的药物量，正如参与者自己报告的那样。

4. 学习规划：

该研究被设计为单盲交叉试验。 选择这种设计是因为 TN 是一种罕见疾病，并且为正式的 RCT 招募足够的受试者将被证明太困难了。 尽管目前正在接受优化药物治疗 (BNI V)，但被诊断患有至少六个月难治性 TN 的受试者将接受为期 4 周的安慰剂 PainSheield™ 治疗，同时继续他们目前的药物镇痛方案。 在接下来的四个星期内，所有患者都将接受积极的 Painshield™ 治疗。 他们将在四个星期内每晚将 Painshield™ 贴片贴在额头上六八个小时（取决于他们睡了多少小时）。

在研究的第二个月结束时，将向患者提供在第三个月和最后一个月继续积极的 PainShield™ 治疗，或者返回“假”PainShield™ 治疗。

在整个三个月的研究中，将每隔两周记录一次通过 BNI 指数和简式 MCGILL 疼痛问卷（“SFMPQ”）进行的疼痛评估。 功能健康和福祉将通过 SF-36 问卷在摄入时、交叉时间（最初四个星期）、“积极”治疗后和三个月研究期结束时进行测量。

统计分析：

将计算以下参数：

1. 巴罗神经学指数的平均分数。
2. 每个 SF-36 维度的平均分数（一般健康状况、身体问题导致的角色限制、身体机能和身体疼痛）。
3. 选择继续接受活性 Painshield™ 治疗 4 周的患者百分比。
4. BNI 评分的比例/百分比 - 对治疗的初始反应将定义为患者报告的 BNI 评分改善至 BNI < IIIB 水平。

组间 BNI 分数的比较将使用以下统计测试进行评估：SF-36 分数的独立配对 T 检验、BNI 分数的 Wilcoxon 检验和卡方检验以计算 BNI 分数的比例。