Ultrasuoni dell'onda acustica di superficie nel dolore della nevralgia del trigemino

1. Introduzione:

   La nevralgia del trigemino (TN) è una delle forme più gravi e progressive di dolore neuropatico cronico.

   L'ultimo lavoro scientifico ha dimostrato che la causa più probabile di TN è una minuscola lesione del sistema nervoso centrale (SNC) altamente reversibile nella zona di ingresso della radice (REZ) del nervo trigemino che misura meno di 0,5 cm cubi.

   La presenza di una lesione del sistema nervoso centrale (SNC) discreta, altamente eloquente e altamente reversibile presenta un'opportunità unica per testare e misurare il potenziale neurogenerativo delle modalità terapeutiche che possono essere efficacemente erogate al sito di questa patologia.

   Gli ultrasuoni hanno dimostrato di essere un trattamento efficace per la demielinizzazione riscontrata nella sindrome del tunnel carpale nell'uomo (Ebenbicher, Resch, Nicolakis, Weisinger, Uhl, Ghanemm e Fialka 1998), con numerosi studi di ricerca che dimostrano la sua capacità di accelerare la rigenerazione dei nervi periferici e la funzionalità recupero nei ratti (Crisci e Ferreria, 2002). C'è anche un numero crescente di prove scientifiche che dimostrano l'efficacia degli ultrasuoni nel facilitare la guarigione delle ferite e l'analgesia. Numerosi studi di ricerca pubblicati sugli ultrasuoni, e in particolare su LILFU, hanno fornito prove di efficacia di livello 1 nella guarigione ossea, nella prevenzione e nel trattamento della mancata unione delle fratture, nell'accelerazione della guarigione delle fratture e sta anche mostrando risultati promettenti nel campo della guarigione dei tendini. (Campbell CK e Jorns 2007). In vitro, ultrasuoni a bassa intensità, hanno dimostrato di avere effetti non termici diretti sulla fisiologia cellulare, stimolando l'espressione di numerosi geni coinvolti nel processo di guarigione, tra cui l'aggrecano, un fattore di crescita simile all'insulina, la trasformazione del collagene, l'ossido nitrico sintasi, citochine e angiogenesi (Devor, Amir e Rappaport, 2002).

   Sembra esistere un equilibrio dinamico tra il danno neurale in corso dovuto allo stress meccanico ripetitivo alla vista della compressione neurovascolare e gli sforzi in corso del LILFU per riparare il danno tramite la rimielinizzazione endogena. Gli investigatori ipotizzano che la natura di questo equilibrio possa determinare se il malato di TN si trova in una crisi di dolore TN o in remissione. Ciò spiegherebbe il modello di recidiva della remissione tipicamente osservato nel corso iniziale della malattia, nonché la natura progressiva della malattia, che può essere attribuita all'effetto progressivo di microlesioni ripetitive. È possibile che LILF/SAWU possa essere il catalizzatore nel promuovere la neurorigenerazione contribuendo così a indurre e sostenere la remissione

2. Motivazione dello studio Il TN, una forma di dolore neuropatico, è generalmente considerato uno dei dolori più gravi e sconvolgenti conosciuti dai pazienti. Sfortunatamente, nella maggior parte delle persone, la TN è una malattia progressiva che si intensifica e diventa più difficile da controllare nel corso degli anni. I farmaci, sebbene spesso inizialmente affettivi, di solito perdono la loro efficacia nel corso della traiettoria della malattia. Ogni paziente con TN ha una risposta diversa a questi farmaci e al suo dolore, ma nel corso degli anni di progressione della malattia, molti finiranno per scoprire che i farmaci non controllano adeguatamente la loro condizione in progressivo peggioramento. (Zakrezewska e Linskey, 2009) Non è stato dimostrato che i farmaci rallentino la progressione della malattia. Al contrario, nel corso degli anni, molte persone si trovano a dover assumere dosi più elevate di farmaci oa dover assumere più farmaci insieme per controllare il proprio dolore con un conseguente accumulo di effetti collaterali problematici. Alla fine, a lungo termine, più della metà dei pazienti con nevralgia del trigemino cercherà una soluzione chirurgica per gestire il proprio dolore. (Zakrezewska et al.2009) C'è una crescente enfasi e desiderio di terapie e trattamenti minimamente invasivi di tutte le patologie e malattie anormali, in particolare la TN. Sebbene la radiochirurgia stereotassica sia attualmente una delle procedure meno invasive, ha alcuni effetti avversi potenzialmente gravi, come danni permanenti ai nervi, che causano debolezza e compromissione sensoriale e, in alcuni casi, anestesia dolorosa, che può verificarsi anche con tutte le procedure ablative (Emril e Ho, 2010) Come affermato in precedenza, questo dolore intrattabile appare a causa di una microlesione altamente reversibile nel SNC al REZ del nervo trigemino che è considerato il risultato della compressione microvascolare focale. La conseguente demielinizzazione e dismielinizzazione contribuisce alla trasmissione efatica tra le grandi fibre mielinizzate e le fibre C che conducono il dolore, probabilmente innescate dalla compressione pulsatile dell'arteria contro il nervo danneggiato. La reversibilità di questa piccola lesione del SNC è testimoniata dalla rapida insorgenza del recupero dei Potenziali Evocati Somatosensoriali (SSEP) misurati pre-operatoriamente al momento della decompressione chirurgica, nonché dal fatto che gli studi anatomici mostrano poca assone-notmesi.( Leandri 2002, Devor 2002 e Love, 1998) ) La nostra ipotesi è che l'iniziale natura intermittente del dolore TN sia testimone del delicato equilibrio tra lesioni ripetitive al REZ del nervo trigemino e la capacità intrinseca del corpo di superarlo, come mostrato dall'analisi anatomica studi che mostrano segni di rimielinizzazione. La presenza di una lesione del SNC discreta ma altamente reversibile rappresenta un'opportunità unica per la nostra ricerca futura di testare e misurare oggettivamente il potenziale neurorigenerativo delle modalità terapeutiche che possono essere efficacemente erogate al sito di questa patologia nel tentativo di rafforzare il potenziale del SNC rigenerare la mielina del SNC distrutta da questa malattia.

   Oggi non ci sono terapie facilmente accessibili per il dolore neuropatico centrale o periferico che promettono di facilitare la neurorigenerazione.

   Cinque studi su animali negli ultimi otto anni hanno dimostrato che l'ecografia erogata ai nervi lesi ha capacità neurorigenerative ed è stata anche associata a una migliore rimielinizzazione nella sindrome del tunnel carpale negli esseri umani in un RCT (Ebenbicher, Resch, Nicolakis, Weisinger, Uhl, Ghanemm e Fialka 1998) Diversi studi hanno dimostrato che l'ultrasuono erogato ai nervi lesi inverte il danno nervoso comunemente osservato nel nervo trigemino di pazienti con TN. (Crisci 2002, Chang 2004, Mourad 2001, Paik 2002, Zhou 2006) i dispositivi ad ultrasuoni ad onde di massa ad alta frequenza non penetrano nel cranio e non possono quindi essere utilizzati per il trattamento del REZ del ganglio trigemino. Fino all'avvento del dispositivo Painshield™, la tecnologia a onde acustiche di superficie a bassa intensità e bassa frequenza (LILF/SAWU) non era stata applicata nel campo della medicina. Tuttavia, è sempre presente nei circuiti elettronici dei dispositivi per telefoni cellulari (Campell C.K). Sulla base delle note proprietà fisiche dell'acustica SAW, si prevede che quando un trasduttore SAW viene applicato a una superficie che ha un osso sottostante, come la fronte, l'energia si diffonda su tutta la superficie del cranio osseo e dei suoi forami interni. Viene efficacemente trasmesso attraverso il liquido cerebrospinale (CSF) alle strutture del SNC situate vicino o accanto alle strutture ossee. Quindi, il REZ e il ganglio del nervo trigemino, così come l'intera lunghezza di tutti i suoi rami, sono esposti a energia ultrasonica acustica potenzialmente curativa.

   Il sistema PainShieldTM è un nuovo prodotto a ultrasuoni terapeutico basato su patch, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di condizioni dolorose, inclusa la nevralgia del trigemino. Il dispositivo è portatile e alimentato a batteria e può essere collegato a un cerotto monouso attraverso il quale eroga energia localizzata creando onde, che influenzano il dolore localizzato e inducono la guarigione dei tessuti molli. Ciò è reso possibile grazie alla tecnologia proprietaria dell'azienda che consente la creazione di un trasduttore terapeutico che può essere reso monouso e incorporato in un cerotto. Finché non è venuta alla luce la tecnologia Painshield™; non era disponibile alcun dispositivo a ultrasuoni in grado di fornire in modo sicuro la tecnologia degli ultrasuoni acustici di superficie a livello intracranico, fino a diverse ore al giorno.

   In questo studio crossover in singolo cieco, i ricercatori mirano a determinare l'efficacia degli ultrasuoni a onde acustiche di superficie a bassa intensità e bassa frequenza (LILF/SAWU) nel trattamento del dolore TN.

3. Obiettivi e ipotesi:

   L'obiettivo principale di questo studio è determinare l'efficacia dell'onda acustica di superficie a ultrasuoni a bassa frequenza e bassa intensità (LILFU/SAW) nel trattamento della TN utilizzando un disegno di studio incrociato n=1 in singolo cieco.

   La nostra ipotesi (H1) è che il trattamento LILFU, tramite Painshield™, fornirà sollievo dal dolore nei pazienti affetti da TN cronica misurata dal punteggio modificato del Barrow Neurological Index.

   I ricercatori ipotizzano inoltre (H2) che in seguito a questo sollievo dal dolore i malati di TN godranno di una migliore salute funzionale e benessere misurati dall'SF-36.

   Questo a sua volta porterà a un'ulteriore ipotesi (H3) che i malati di TN ridurranno la quantità di farmaci che consumano ogni mese, come riportato dagli stessi partecipanti.

4. Disegno dello studio:

Lo studio è concepito come un singolo trial crossover cieco. Questo disegno è stato scelto perché la TN è una malattia rara e il reclutamento di soggetti adeguati per un RCT formale si sarebbe rivelato troppo difficile. I soggetti con diagnosi di TN refrattaria per almeno sei mesi nonostante siano attualmente sottoposti a farmacoterapia ottimizzata (BNI V) saranno trattati con quattro settimane di un placebo PainSheield ™ mentre continueranno con il loro attuale regime farmaco-analgesico. Tutti i pazienti passeranno alla terapia attiva Painshield™ per le prossime quattro settimane. Applicheranno il cerotto Painshield™ sulla fronte per sei-otto ore a notte (dipende da quante ore dormono) per le quattro settimane.

Alla fine del secondo mese dello studio, ai pazienti verrà offerto di continuare con il trattamento PainShield™ attivo per il terzo e ultimo mese, oppure di tornare al trattamento "falso" PainShield™.

La valutazione del dolore tramite l'indice BNI e il questionario sul dolore MCGILL in forma abbreviata ("SFMPQ") sarà registrato a intervalli di due settimane durante i tre mesi dello studio. La salute funzionale e il benessere saranno misurati dal questionario SF-36 all'assunzione, nel tempo (quattro settimane iniziali), dopo il trattamento "attivo" e alla fine del periodo di studio di tre mesi.

Analisi statistica:

Verranno calcolati i seguenti parametri:

1. Punteggi medi dell'indice neurologico di Barrow.
2. Punteggi medi per ciascuna dimensione SF-36 (salute generale, limitazione di ruolo a causa di un problema fisico, funzione fisica e dolore corporeo).
3. Percentuale di pazienti che hanno scelto di continuare con il trattamento attivo Painshield™ per altre quattro settimane.
4. Proporzione/percentuale dei punteggi BNI- La risposta iniziale al trattamento sarà definita come un miglioramento del punteggio BNI riferito dal paziente a un livello di BNI < IIIB.

I confronti dei punteggi BNI tra i gruppi saranno valutati utilizzando i seguenti test statistici: test T accoppiato indipendente per i punteggi SF-36, test Wilcoxon per i punteggi BNI e test Chi-quadrato per calcolare la proporzione dei punteggi BNI.