Oberflächenwellen-Ultraschall bei Trigeminusneuralgie-Schmerzen

1. Einführung:

   Die Trigeminusneuralgie (TN) ist eine der schwersten und fortschreitendsten Formen chronischer neuropathischer Schmerzen.

   Die neueste wissenschaftliche Arbeit hat gezeigt, dass die wahrscheinlichste Ursache von TN eine sehr reversible, winzige Läsion des Zentralnervensystems (ZNS) an der Wurzeleintrittszone (REZ) des Trigeminusnervs mit einer Größe von weniger als 0,5 cm³ ist.

   Das Vorhandensein einer diskreten, hocheloquenten und hochreversiblen Läsion des Zentralnervensystems (ZNS) bietet eine einzigartige Gelegenheit, das neuroegenerative Potenzial therapeutischer Modalitäten zu testen und zu messen, die effektiv an der Stelle dieser Pathologie eingesetzt werden können.

   Es hat sich gezeigt, dass Ultraschall eine wirksame Behandlung für die beim Karpaltunnelsyndrom beim Menschen gefundene Demyelinisierung ist (Ebenbicher, Resch, Nicolakis, Weisinger, Uhl, Ghanemm und Fialka 1998), wobei zahlreiche Forschungsstudien seine Fähigkeit zeigen, die Regeneration und Funktion peripherer Nerven zu beschleunigen Erholung bei Ratten (Crisci und Ferreria, 2002). Es gibt auch eine wachsende Zahl wissenschaftlicher Beweise, die die Wirksamkeit von Ultraschall bei der Erleichterung der Wundheilung und Analgesie belegen. Zahlreiche veröffentlichte Forschungsstudien zu Ultraschall und insbesondere zu LILFU haben einen Wirksamkeitsnachweis der Stufe 1 bei der Knochenheilung, der Prävention und Behandlung von Frakturen ohne Knochenheilung, der Beschleunigung der Frakturheilung erbracht und sind auch auf dem Gebiet der Sehnenheilung vielversprechend. (Campbell CK und Jorns 2007). In-vitro-Ultraschall mit geringer Intensität hat nachweislich direkte, nicht thermische Wirkungen auf die Zellphysiologie und stimuliert die Expression zahlreicher Gene, die am Heilungsprozess beteiligt sind, darunter Aggrecan, ein insulinähnlicher Wachstumsfaktor, transformierendes Kollagen, Stickoxidsynthase, Zytokine und Angiogenese (Devor, Amir und Rappaport, 2002).

   Es scheint ein dynamisches Gleichgewicht zu bestehen zwischen anhaltenden neuralen Schäden durch die wiederholte mechanische Belastung beim Anblick der neurovaskulären Kompression und den laufenden Bemühungen des LILFU, den Schaden durch endogene Remyelinisierung zu reparieren. Die Forscher gehen davon aus, dass die Natur dieses Gleichgewichts bestimmen kann, ob der TN-Kranke sich entweder in einer TN-Schmerzkrise oder in einer Remission befindet. Dies würde das Remissionsrezidivmuster erklären, das typischerweise im frühen Krankheitsverlauf zu sehen ist, sowie die fortschreitende Natur der Krankheit, die möglicherweise auf die fortschreitende Wirkung wiederholter Mikroverletzungen zurückzuführen ist. Es ist möglich, dass LILF/SAWU der Katalysator bei der Förderung der Neuroregeneration sein könnte und somit dazu beiträgt, eine Remission zu induzieren und aufrechtzuerhalten

2. Begründung der Studie TN, eine Form von neuropathischen Schmerzen, wird allgemein als einer der schwersten und lebensbeeinträchtigendsten Schmerzen angesehen, die Patienten bekannt sind. Leider ist TN bei den meisten Menschen eine fortschreitende Krankheit, die sich im Laufe der Jahre verschlimmert und schwieriger zu kontrollieren ist. Obwohl Medikamente anfänglich oft affektiv wirken, verlieren sie im Verlauf der Krankheit gewöhnlich ihre Wirksamkeit. Jeder Patient mit TN reagiert anders auf diese Medikamente und auf seine Schmerzen, aber im Laufe der Jahre des Fortschreitens der Krankheit werden viele schließlich feststellen, dass Medikamente ihren sich zunehmend verschlechternden Zustand nicht ausreichend kontrollieren. (Zakrezewska und Linskey, 2009) Es hat sich nicht gezeigt, dass Medikamente das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Im Gegenteil, viele Menschen sehen sich im Laufe der Jahre gezwungen, Medikamente in höheren Dosierungen einzunehmen oder mehrere verschiedene Medikamente zusammen zu nehmen, um ihre Schmerzen zu kontrollieren, was zu einer Häufung problematischer Nebenwirkungen führt. Langfristig wird schließlich mehr als die Hälfte der Patienten mit Trigeminusneuralgie nach einer chirurgischen Lösung suchen, um ihre Schmerzen zu behandeln (Zakrezewska et al.2009) Es gibt eine wachsende Betonung und einen wachsenden Wunsch nach minimalinvasiver Therapie und Behandlungen aller abnormen Pathologien und Erkrankungen, insbesondere TN. Obwohl die stereotaktische Radiochirurgie derzeit eines der am wenigsten invasiven Verfahren ist, hat sie einige potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen, wie z. B. dauerhafte Nervenschäden, die Schwäche und sensorische Beeinträchtigungen verursachen, und in einigen Fällen Anästhesie dolorosa, die auch bei allen ablativen Verfahren auftreten kann (Emril und Ho, 2010) Wie bereits erwähnt, tritt dieser hartnäckige Schmerz aufgrund einer hochgradig reversiblen Mikroläsion im ZNS am REZ des Trigeminusnervs auf und wird als Ergebnis einer fokalen mikrovaskulären Kompression angesehen. Die resultierende Demyelinisierung und Dysmyelinisierung trägt zur ephatischen Übertragung zwischen großen myelinisierten Fasern und schmerzleitenden C-Fasern bei, die möglicherweise durch die pulsierende Kompression der Arterie gegen den verletzten Nerv ausgelöst wird. Die Reversibilität dieser kleinen ZNS-Verletzung wird durch den schnellen Beginn der Wiederherstellung der somatosensorisch evozierten Potenziale (SSEPs), die präoperativ zum Zeitpunkt der chirurgischen Dekompression gemessen wurden, sowie durch die Tatsache, dass anatomische Studien wenig Axon-Notmesis zeigen, belegt.( Leandri 2002, Devor 2002 und Love, 1998) ) Unsere Hypothese ist, dass die anfänglich intermittierende Natur von TN-Schmerzen Zeuge des empfindlichen Gleichgewichts zwischen wiederholter Verletzung der REZ des Trigeminusnervs und der körpereigenen Fähigkeit ist, sie zu überwinden, wie durch anatomische Untersuchungen gezeigt wird Studien, die Anzeichen einer Remyelinisierung zeigen. Das Vorhandensein einer diskreten, aber hochreversiblen ZNS-Läsion stellt eine einzigartige Gelegenheit für unsere zukünftige Forschung dar, das neuroregenerative Potenzial therapeutischer Modalitäten zu testen und objektiv zu messen, die effektiv an der Stelle dieser Pathologie eingesetzt werden können, um das Potenzial des ZNS zu verstärken um das durch diese Krankheit zerstörte ZNS-Myelin zu regenerieren.

   Heutzutage gibt es keine leicht zugänglichen Therapien für zentrale oder periphere neuropathische Schmerzen, die das Versprechen halten, die Neuroregeneration zu erleichtern.

   In fünf Tierstudien in den letzten acht Jahren wurde gezeigt, dass Ultraschall, der an verletzte Nerven abgegeben wird, neuroregenerative Fähigkeiten besitzt und in einer RCT (Ebenbicher, Resch, Nicolakis, Weisinger, Uhl, Ghanemm und Fialka 1998) An verletzten Nerven abgegebener Ultraschall hat in mehreren Studien gezeigt, dass er Nervenschäden, die häufig im Trigeminusnerv von Patienten mit TN beobachtet werden, rückgängig macht. (Crisci 2002, Chang 2004, Mourad 2001, Paik 2002, Zhou 2006) Hochfrequenz-Volumenwellen-Ultraschallgeräte dringen nicht in den Schädel ein und können daher nicht zur Behandlung der REZ des Ganglion trigeminale verwendet werden. Bis zum Erscheinen des Painshield™-Geräts wurde die Oberflächenschallwellen-Ultraschalltechnologie mit niedriger Intensität und niedriger Frequenz (LILF/SAWU) auf dem Gebiet der Medizin nicht angewendet. Es ist jedoch allgegenwärtig in den elektronischen Schaltungen von Mobiltelefonen (Campell C.K.). Basierend auf den bekannten physikalischen Eigenschaften der SAW-Akustik wird erwartet, dass, wenn ein SAW-Wandler auf eine Oberfläche aufgebracht wird, die einen darunter liegenden Knochen aufweist, wie z. B. die Stirn, sich die Energie über die gesamte Oberfläche des knöchernen Schädels und seiner inneren Foramina ausbreitet. Es wird effizient über die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) zu den nahe oder neben den knöchernen Strukturen gelegenen ZNS-Strukturen übertragen. Somit werden REZ und Ganglion des Trigeminusnervs sowie die gesamte Länge aller seiner Äste potenziell heilender akustischer Ultraschallenergie ausgesetzt.

   Das PainShieldTM-System ist ein neuartiges, pflasterbasiertes therapeutisches Ultraschallprodukt, das von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Schmerzzuständen, einschließlich Trigeminusneuralgie, zugelassen ist. Das Gerät ist tragbar und batteriebetrieben und kann an ein Einwegpflaster angeschlossen werden, durch das es lokalisierte Energie abgibt, die Wellen erzeugt, die lokalisierte Schmerzen beeinflussen und die Heilung von Weichgewebe induzieren. Möglich wird dies durch die unternehmenseigene Technologie, die die Herstellung eines therapeutischen Wandlers ermöglicht, der wegwerfbar ist und in ein Pflaster integriert werden kann. Bis die Painshield™-Technologie ans Licht kam; Es gab kein verfügbares Ultraschallgerät, mit dem oberflächenakustische Ultraschalltechnologie bis zu mehreren Stunden täglich sicher intrakranial verabreicht werden konnte.

   In dieser einfach verblindeten Crossover-Studie wollen die Forscher die Wirksamkeit von niederfrequentem Oberflächenwellen-Ultraschall mit niedriger Intensität (LILF/SAWU) bei der Behandlung von TN-Schmerzen bestimmen.

3. Ziele und Hypothese:

   Das Hauptziel dieser Studie ist die Bestimmung der Wirksamkeit von Niederfrequenz-Ultraschall-Oberflächenwellen mit niedriger Intensität (LILFU/SAW) bei der Behandlung von TN unter Verwendung eines Single-Blind-Crossover-Studiendesigns mit n = 1.

   Unsere Hypothese (H1) ist, dass die LILFU-Behandlung über Painshield™ bei Patienten mit chronischer TN eine Schmerzlinderung bewirkt, gemessen anhand des modifizierten Barrow-Neurological-Index-Scores.

   Die Forscher stellen ferner die Hypothese auf (H2), dass sich die TN-Patienten nach dieser Schmerzlinderung einer verbesserten funktionellen Gesundheit und eines verbesserten Wohlbefindens erfreuen werden, gemessen durch den SF-36.

   Dies wiederum wird zu einer weiteren Hypothese (H3) führen, dass die TN-Betroffenen die Menge an Medikamenten, die sie jeden Monat einnehmen, reduzieren werden, wie von den Teilnehmern selbst berichtet.

4. Studiendesign:

Die Studie ist als Single-Blind-Crossover-Studie konzipiert. Dieses Design wurde gewählt, weil TN eine seltene Krankheit ist und die Rekrutierung geeigneter Probanden für eine formale RCT sich als zu schwierig erweisen würde. Patienten, bei denen seit mindestens sechs Monaten eine refraktäre TN diagnostiziert wird, obwohl sie sich derzeit einer optimierten Pharmakotherapie (BNI V) unterziehen, werden vier Wochen lang mit einem Placebo PainSheield™ behandelt, während sie ihre derzeitige pharmako-analgetische Behandlung fortsetzen. Alle Patienten werden für die nächsten vier Wochen auf eine aktive Painshield™-Therapie umgestellt. Sie werden das Painshield™-Pflaster vier Wochen lang sechs bis acht Stunden pro Nacht (abhängig von der Anzahl der Stunden, die sie schlafen) auf ihre Stirn kleben.

Am Ende des zweiten Studienmonats wird den Patienten angeboten, entweder die aktive PainShield™-Behandlung für den dritten und letzten Monat fortzusetzen oder zur „Schein“-PainShield™-Behandlung zurückzukehren.

Die Beurteilung der Schmerzen anhand des BNI-Index und des Kurzform-MCGILL-Schmerzfragebogens („SFMPQ“) wird während der drei Monate der Studie in zweiwöchigen Abständen aufgezeichnet. Die funktionelle Gesundheit und das Wohlbefinden werden mit dem SF-36-Fragebogen bei der Einnahme, der Übergangszeit (anfänglich vier Wochen), nach der „aktiven“ Behandlung und am Ende des dreimonatigen Studienzeitraums gemessen.

Statistische Analyse:

Folgende Parameter werden berechnet:

1. Mittlere Werte des Barrow Neurological Index.
2. Mittelwerte für jede SF-36-Dimension (Allgemeine Gesundheit, Rolleneinschränkung aufgrund eines körperlichen Problems, körperliche Funktion und körperliche Schmerzen).
3. Prozentsatz der Patienten, die sich dafür entschieden haben, die aktive Painshield™-Behandlung für weitere vier Wochen fortzusetzen.
4. Anteil/Prozentsatz der BNI-Scores – Das anfängliche Ansprechen auf die Behandlung wird als Verbesserung des vom Patienten berichteten BNI-Scores auf ein Niveau von BNI < IIIB definiert.

Vergleiche der BNI-Werte zwischen den Gruppen werden anhand der folgenden statistischen Tests ausgewertet: unabhängiger gepaarter T-Test für SF-36-Werte, Wilcoxon-Test für BNI-Werte und Chi-Quadrat-Test zur Berechnung des Anteils der BNI-Werte.