Surface Acoustic Wave Ultrasound vid trigeminusneuralgismärta

1. Introduktion:

   Trigeminusneuralgi (TN) är en av de mest allvarliga och progressiva formerna av kronisk neuropatisk smärta.

   Det senaste vetenskapliga arbetet har visat att den mest sannolika orsaken till TN är en mycket reversibel liten skada i centrala nervsystemet (CNS) vid rotentrézonen (REZ) av trigeminusnerven som mäter mindre än 0,5 cm i kuber.

   Närvaron av en diskret, mycket vältalig och mycket reversibel lesion i centrala nervsystemet (CNS) utgör en unik möjlighet att testa och mäta den neurogenerativa potentialen hos terapeutiska modaliteter som effektivt kan levereras till platsen för denna patologi.

   Ultraljud har visat sig vara en effektiv behandling för demyelinisering som finns vid karpaltunnelsyndrom hos människa (Ebenbicher, Resch, Nicolakis, Weisinger, Uhl, Ghanemm och Fialka 1998), med ett flertal forskningsstudier som visar dess förmåga att påskynda perifer nervregenerering och funktionell återhämtning hos råttor (Crisci och Ferreria, 2002). Det finns också en växande mängd vetenskapliga bevis som visar effekten av ultraljud för att underlätta sårläkning och smärtlindring. Åtskilliga publicerade forskningsstudier av ultraljud, och specifikt LILFU, har gett nivå 1-bevis på effektivitet vid benläkning, förebyggande och behandling av fraktur som inte är sammanfogad, acceleration av frakturläkning, och det visar sig också lovande inom området senläkning. (Campbell C.K och Jorns 2007). In vitro har lågintensivt ultraljud visat sig ha direkta icke-termiska effekter på cellfysiologi, vilket stimulerar uttrycket av många gener involverade i läkningsprocessen, inklusive aggrecan, en insulinliknande tillväxtfaktor, transformerande kollagen, kväveoxidsyntas, cytokiner och angiogenes (Devor, Amir och Rappaport, 2002).

   En dynamisk balans tycks finnas mellan pågående neurala skador från den upprepade mekaniska stressen vid åsynen av neurovaskulär kompression och LILFU:s pågående ansträngningar att reparera skadan via endogen remyelinering. Utredarna antar att karaktären av denna balans kan avgöra om den TN-lidande befinner sig i antingen en TN-smärtakris eller remission. Detta skulle förklara det återkommande mönstret för remission som vanligtvis ses i det tidiga förloppet av sjukdomen såväl som sjukdomens progressiva karaktär, vilket kan tillskrivas den progressiva effekten av upprepad mikroskada. Det är möjligt att LILF/SAWU kan vara katalysatorn för att främja neuroregenerering och därmed hjälpa till att inducera och upprätthålla remission

2. Bakgrund till studien TN, en form av neuropatisk smärta, anses allmänt vara en av de mest allvarliga och livsstörande smärtorna som patienter känner till. Tyvärr är TN hos de flesta en progressiv sjukdom som intensifieras och blir svårare att kontrollera med åren. Medicinering, även om den ofta initialt är affektiv, förlorar vanligtvis sin effektivitet under sjukdomens förlopp. Varje patient med TN har olika svar på dessa mediciner och på hans/hennes smärta, men under åren av sjukdomsprogression kommer många så småningom att upptäcka att mediciner inte tillräckligt kontrollerar deras progressivt försämrade tillstånd. (Zakrezewska och Linskey, 2009) Medicinering har inte visat sig bromsa utvecklingen av sjukdomen. Tvärtom, under årens lopp finner många människor att de måste ta högre doser av medicin eller att behöva ta flera olika mediciner tillsammans för att kontrollera sin smärta med en ackumulering av problematiska biverkningar som följd. Så småningom, på lång sikt, kommer mer än hälften av patienterna med trigeminusneuralgi att söka en kirurgisk lösning för att hantera sin smärta.(Zakrezewska et al. 2009) Det finns en växande betoning och önskan om minimalt invasiv terapi och behandlingar av alla onormala patologier och sjukdomar, särskilt TN. Även om stereotaktisk radiokirurgi för närvarande är en av de minst invasiva ingreppen, har den några potentiellt allvarliga negativa effekter, såsom permanent nervskada, orsakar svaghet och sensorisk försämring, och i vissa fall anestesi dolorosa, som också kan inträffa med alla ablativa procedurer (Emril och Ho, 2010) Som nämnts tidigare uppstår denna svårlösta smärta på grund av en mycket reversibel mikroskada i CNS vid REZ av trigeminusnerven anses vara resultatet av fokal mikrovaskulär kompression. Den resulterande demyeliniseringen och dysmyelineringen bidrar till efatisk överföring mellan stora myeliniserade fibrer och smärtledande C-fibrer, möjligen utlöst av den pulserande kompressionen av artären mot den skadade nerven. Reversibiliteten av denna lilla CNS-skada bevittnas av den snabba återhämtningen av somatosensoriska framkallade potentialer (SSEP) mätt preoperativt vid tidpunkten för kirurgisk dekompression samt av det faktum att anatomiska studier visar lite axon-notmesis.( Leandri 2002, Devor 2002 och Love, 1998)) Vår hypotes är att den initiala intermittenta karaktären av TN-smärta vittnar om den känsliga balansen mellan upprepad skada på REZ i trigeminusnerven och kroppens inneboende förmåga att övervinna det, vilket framgår av anatomiska studier som visar tecken på remyelinisering. Närvaron av en diskret men ändå mycket reversibel CNS-skada utgör en unik möjlighet för vår framtida forskning att testa och objektivt mäta den neuroregenerativa potentialen hos terapeutiska modaliteter som effektivt kan levereras till platsen för denna patologi i ett försök att förstärka potentialen hos CNS för att regenerera CNS myelin som förstörts av denna sjukdom.

   Idag finns det inga lättillgängliga terapier för central eller perifer neuropatisk smärta som lovar att underlätta neuroregenerering.

   Ultraljud som levereras till skadade nerver har i fem djurstudier under de senaste åtta åren visat sig ha neuroregenerativ kapacitet och har också associerats med förbättrad remyelinisering vid karpaltunnelsyndrom hos människor i en RCT (Ebenbicher, Resch, Nicolakis, Weisinger, Uhl, Ghanemm och Fialka 1998) Ultraljud levererat till skadade nerver har i flera studier visat sig vända nervskador som vanligtvis ses i trigeminusnerven hos patienter med TN. (Crisci 2002, Chang 2004, Mourad 2001, Paik 2002, Zhou 2006, Traditionell högenergi högfrekventa bulkvågsultraljudsenheter penetrerar inte kraniet och kan därför inte användas för att behandla REZ i trigeminusgangliet. Fram till tillkomsten av Painshield™-enheten hade lågintensitets- och lågfrekvent ultraljudsteknologi för ytvågor (LILF/SAWU) inte tillämpats inom medicinområdet. Det är dock alltid närvarande i mobiltelefonenheters elektroniska kretsar (Campell C.K). Baserat på de kända fysiska egenskaperna hos SAW-akustik, förväntas det att när en SAW-givare appliceras på en yta som har underliggande ben, såsom pannan, sprids energin över hela ytan av benskallen och dess inre foramina. Det överförs effektivt via cerebrospinalvätskan (CSF) till CNS-strukturerna som ligger nära eller bredvid benstrukturerna. Därför exponeras trigeminusnervens REZ och ganglion, såväl som hela längden av alla dess grenar, för potentiellt helande akustisk ultraljudsenergi.

   PainShieldTM-systemet är en ny, plåsterbaserad terapeutisk ultraljudsprodukt, Food and Drug Administration (FDA) godkänd för behandling av smärtsamma tillstånd, inklusive trigeminusneuralgi. Enheten är en bärbar och batteridriven och kan anslutas till ett engångsplåster genom vilket den levererar lokaliserad energi som skapar vågor, som påverkar lokal smärta och inducerar mjukvävnadsläkning. Detta är möjligt tack vare företagets egenutvecklade teknologi som gör det möjligt att skapa en terapeutisk givare som kan göras engångsförpackning och inkorporeras i ett plåster. Tills Painshield™-teknologin kom fram; Det fanns ingen tillgänglig ultraljudsenhet som säkert kunde leverera ytakustisk ultraljudsteknik intrakraniellt, i upp till flera timmar dagligen.

   I denna singelblindade crossover-studie syftar utredarna till att fastställa effektiviteten av lågintensiv lågfrekvent ytakustisk våg ultraljud (LILF/SAWU) vid behandling av TN-smärta.

3. Mål och hypotes:

   Det primära syftet med denna studie är att fastställa effektiviteten av lågintensiv lågfrekvent ultraljudsvåg (LILFU/SAW) vid behandling av TN med användning av en enda blind n=1 cross-over studiedesign.

   Vår hypotes (H1) är att LILFU-behandling, via Painshield™, kommer att ge smärtlindring hos patienter som lider av kronisk TN, mätt med den modifierade Barrow Neurological Index-poängen.

   Utredarna antar vidare (H2) att efter denna smärtlindring kommer TN-drabbade att åtnjuta förbättrad funktionell hälsa och välbefinnande enligt SF-36.

   Detta kommer i sin tur att leda till en ytterligare hypotes (H3) att de TN-drabbade kommer att minska mängden mediciner de konsumerar varje månad, vilket rapporterats av deltagarna själva.

4. Studera design:

Studien är utformad som en enda blind crossover-försök. Denna design valdes eftersom TN är en sällsynt sjukdom och rekrytering av lämpliga försökspersoner för en formell RCT skulle visa sig vara för svårt. Patienter som diagnostiserats med refraktär TN i minst sex månader trots att de för närvarande genomgår optimerad farmakoterapi (BNI V) kommer att behandlas med fyra veckors placebo PainSheield™ medan de fortsätter med sin nuvarande farmako-analgetiska regim. Alla patienter kommer att gå över till aktiv Painshield™-terapi under de kommande fyra veckorna. De kommer att applicera Painshield™-plåstret i pannan i sex-åtta timmar per natt (beror på hur många timmar de sover) under de fyra veckorna.

I slutet av den andra månaden av studien kommer patienterna att erbjudas att antingen fortsätta med aktiv PainShield™-behandling under den tredje och sista månaden, eller återgå till den "skenbara" PainShield™-behandlingen.

Bedömning av smärta via BNI-index och kortform MCGILL Pain Questionnaire ("SFMPQ") kommer att registreras med två veckors intervall under studiens tre månader. Funktionell hälsa och välbefinnande kommer att mätas med SF-36-enkäten vid intag, korsning över tid (första fyra veckor), efter "aktiv" behandling och i slutet av den tre månader långa studieperioden.

Statistisk analys:

Följande parametrar kommer att beräknas:

1. Medelpoäng för Barrow Neurological Index.
2. Medelpoäng för varje SF-36-dimension (Allmän hälsa, rollbegränsning på grund av ett fysiskt problem, fysisk funktion och kroppslig smärta).
3. Andel av patienterna som valde att fortsätta med den aktiva Painshield™-behandlingen i ytterligare fyra veckor.
4. Andel/procentandel av BNI-poäng - Initialt svar på behandling kommer att definieras som en förbättring av patientrapporterade BNI-poäng till en nivå av BNI< IIIB.

Jämförelser av BNI-poäng mellan grupper kommer att utvärderas med hjälp av följande statistiska test: oberoende parat T-test för SF-36-poäng, Wilcoxon-test för BNI-poäng och Chi-Square-test för att beräkna andelen BNI-poäng.