Overflate akustisk bølge-ultralyd ved trigeminusnevralgismerte

1. Introduksjon:

   Trigeminusnevralgi (TN) er en av de mest alvorlige og progressive formene for kronisk nevropatisk smerte.

   Det siste vitenskapelige arbeidet har vist at den mest sannsynlige årsaken til TN er en svært reversibel liten lesjon i sentralnervesystemet (CNS) ved rotentry zone (REZ) av trigeminusnerven som måler mindre enn 0,5 cm i terninger.

   Tilstedeværelsen av en diskret, svært veltalende og svært reversibel lesjon i sentralnervesystemet (CNS) gir en unik mulighet til å teste og måle det neuroegenerative potensialet til terapeutiske modaliteter som effektivt kan leveres til stedet for denne patologien.

   Ultralyd har vist seg å være en effektiv behandling for demyelinisering funnet i karpaltunnelsyndrom hos mennesker (Ebenbicher, Resch, Nicolakis, Weisinger, Uhl, Ghanemm og Fialka 1998), med en rekke forskningsstudier som viser dens evne til å akselerere perifer nerveregenerering og funksjonell utvinning hos rotter (Crisci og Ferreria, 2002). Det er også et økende antall vitenskapelige bevis som viser effekten av ultralyd for å lette sårheling og smertestillende. Tallrike publiserte forskningsstudier av ultralyd, og spesifikt LILFU, har gitt nivå 1-bevis på effekt i beinheling, forebygging og behandling av bruddbrudd, akselerasjon av bruddheling, og det viser også lovende innen seneheling. (Campbell C.K og Jorns 2007). In vitro, lavintensiv ultralyd, har vist seg å ha direkte ikke-termiske effekter på cellefysiologi, og stimulerer uttrykket av en rekke gener involvert i helingsprosessen, inkludert aggrecan, en insulinlignende vekstfaktor, transformerende kollagen, nitrogenoksidsyntase, cytokiner og angiogenese (Devor, Amir og Rappaport, 2002).

   Det ser ut til å eksistere en dynamisk balanse mellom pågående nevrale skader fra det repeterende mekaniske stresset ved synet av nevrovaskulær kompresjon og den pågående innsatsen til LILFU for å reparere skaden via endogen remyelinering. Etterforskerne antar at arten av denne balansen kan avgjøre om den TN-lidende befinner seg i enten en TN-smertekrise eller remisjon. Dette vil forklare tilbakefallsmønsteret for remisjon som vanligvis sees i det tidlige sykdomsforløpet, så vel som sykdommens progressive natur, som kan tilskrives den progressive effekten av gjentatt mikroskade. Det er mulig at LILF/SAWU kan være katalysatoren for å fremme nevroregenerering og dermed bidra til å indusere og opprettholde remisjon

2. Begrunnelsen for studien TN, en form for nevropatisk smerte, anses generelt som en av de mest alvorlige og livsforstyrrende smertene pasienter kjenner til. Dessverre er TN hos de fleste en progressiv sykdom som forsterkes og blir vanskeligere å kontrollere med årene. Medisinering, selv om den ofte i utgangspunktet er affektiv, mister vanligvis sin effektivitet i løpet av sykdommens forløp. Hver pasient med TN har en forskjellig respons på disse medisinene og på hans/hennes smerte, men i løpet av årene med sykdomsprogresjon, vil mange til slutt finne ut at medisiner ikke i tilstrekkelig grad kontrollerer deres gradvis forverrede tilstand. (Zakrezewska og Linskey, 2009) Medisinering har ikke vist seg å bremse utviklingen av sykdommen. Tvert imot, med årene opplever mange at de må ta høyere doser medisiner eller å måtte ta flere forskjellige medisiner sammen for å kontrollere smertene, med en resulterende opphopning av problematiske bivirkninger. Til slutt, på lang sikt, vil mer enn halvparten av trigeminusnevralgipasienter søke en kirurgisk løsning for å håndtere smertene sine.(Zakrezewska et al. 2009) Det er en økende vekt og ønske om minimalt invasiv terapi og behandling av alle unormale patologier og sykdommer, spesielt TN. Selv om stereotaktisk radiokirurgi for tiden er en av de minst invasive prosedyrene, har den noen potensielt alvorlige bivirkninger, slik som permanent nerveskade, forårsaker svakhet og sensorisk svekkelse, og i noen tilfeller anestesi dolorosa, som også kan forekomme med alle ablative prosedyrer (Emril og Ho, 2010) Som nevnt tidligere, vises denne uhåndterlige smerten på grunn av en svært reversibel mikrolesjon i CNS ved REZ av trigeminusnerven anses å være et resultat av fokal mikrovaskulær kompresjon. Den resulterende demyeliniseringen og dysmyelineringen bidrar til efatisk overføring mellom store myeliniserte fibre og smerteledende C-fibre, muligens utløst av den pulserende kompresjonen av arterien mot den skadede nerven. Reversibiliteten til denne lille CNS-skaden er vitne til av den raske utvinningen av Somatosensory Evoked Potentials (SSEP) målt preoperativt på tidspunktet for kirurgisk dekompresjon, samt av det faktum at anatomiske studier viser lite akson-notmesis.( Leandri 2002, Devor 2002 og Love, 1998)) Vår hypotese er at den innledende intermitterende naturen til TN-smerte er vitne til den delikate balansen mellom repeterende skade på REZ av trigeminusnerven og kroppens iboende evne til å overvinne den som vist av anatomisk studier som viser tegn på remyelinisering. Tilstedeværelsen av en diskret, men svært reversibel CNS-lesjon gir en unik mulighet for vår fremtidige forskning til å teste og objektivt måle det nevroregenerative potensialet til terapeutiske modaliteter som effektivt kan leveres til stedet for denne patologien i et forsøk på å forsterke potensialet til CNS å regenerere CNS myelinet ødelagt av denne sykdommen.

   I dag er det ingen lett tilgjengelige terapier for sentrale eller perifere nevropatiske smerter som holder løftet om å lette nevroregenerering.

   Ultralyd levert til skadde nerver har vist seg i fem dyrestudier i løpet av de siste åtte årene å ha nevrogenerativ kapasitet og har også blitt assosiert med forbedret remyelinisering ved karpaltunnelsyndrom hos mennesker i en RCT (Ebenbicher, Resch, Nicolakis, Weisinger, Uhl, Ghanemm og Fialka 1998) Ultralyd levert til skadede nerver har i flere studier vist seg å reversere nerveskader som vanligvis sees i trigeminusnerven til pasienter med TN. (Crisci 2002, Chang 2004, Mourad 2001, Paik 2002, Zhou 2006, Tradisjonell høyenergi) høyfrekvente bulkbølge-ultralydenheter trenger ikke inn i kraniet og kan derfor ikke brukes til å behandle REZ i trigeminusganglion. Inntil bruken av Painshield™-enheten hadde ikke lav intensitet, lavfrekvent overflate-akustisk bølge-ultralydteknologi (LILF/SAWU) blitt brukt innen medisin. Det er imidlertid alltid til stede i mobiltelefonenhetenes elektroniske kretser (Campell C.K). Basert på de kjente fysiske egenskapene til SAW-akustikk, forventes det at når en SAW-transduser påføres en overflate som har underliggende ben, slik som pannen, sprer energien seg over hele overflaten av beinhodeskallen og dens indre foramina. Det overføres effektivt via cerebrospinalvæsken (CSF) til CNS-strukturene som ligger nær eller ved siden av beinstrukturene. Derfor er REZ og ganglion av trigeminusnerven, så vel som hele lengden av alle dens grener, utsatt for potensielt helbredende akustisk ultralydenergi.

   PainShieldTM-systemet er et nytt, plasterbasert terapeutisk ultralydprodukt, Food and Drug Administration (FDA) godkjent for behandling av smertefulle tilstander, inkludert trigeminusnevralgi. Enheten er en bærbar og batteridrevet og kan kobles til en engangsplaster som den leverer lokalisert energi som skaper bølger, som påvirker lokalisert smerte og induserer bløtvevsheling. Dette er gjort mulig på grunn av selskapets proprietære teknologi som gjør det mulig å lage en terapeutisk transduser som kan gjøres til engangsbruk og inkorporeres i et plaster. Inntil Painshield™-teknologien kom for dagen; det var ingen tilgjengelig ultralydenhet som trygt kunne levere akustisk ultralydteknologi på overflaten intrakranielt, i opptil flere timer daglig.

   I denne enkeltblindede crossover-studien har etterforskerne som mål å bestemme effektiviteten av lavintensitets lavfrekvent overflate akustisk bølge-ultralyd (LILF/SAWU) i behandlingen av TN-smerter.

3. Mål og hypotese:

   Hovedmålet med denne studien er å bestemme effektiviteten av lav intensitet lavfrekvent ultralydoverflate akustisk bølge (LILFU/SAW) i behandlingen av TN ved bruk av en enkelt blind n=1 cross-over studiedesign.

   Vår hypotese (H1) er at LILFU-behandling, via Painshield™, vil gi smertelindring hos pasienter som lider av kronisk TN, målt ved den modifiserte Barrow Neurological Index-score.

   Etterforskerne antar videre (H2) at etter denne smertelindringen vil TN-syke nyte forbedret funksjonell helse og velvære målt med SF-36.

   Dette vil igjen føre til en ytterligere hypotese (H3) om at de TN-syke vil redusere mengden medisiner de bruker hver måned, som rapportert av deltakerne selv.

4. Studere design:

Studien er designet som en enkelt blind crossover-forsøk. Denne utformingen ble valgt fordi TN er en sjelden sykdom og rekruttering av tilstrekkelige personer for en formell RCT ville vise seg å være for vanskelig. Personer diagnostisert med refraktær TN i minst seks måneder til tross for at de for tiden gjennomgår optimalisert farmakoterapi (BNI V), vil bli behandlet med fire uker med placebo PainSheield™ mens de fortsetter med sitt nåværende farmako-analgetiske regime. Alle pasienter vil gå over til aktiv Painshield™-behandling de neste fire ukene. De vil bruke Painshield™-plasteret i pannen i seks-åtte timer per natt (avhengig av hvor mange timer de sover) i de fire ukene.

På slutten av den andre måneden av studien vil pasientene bli tilbudt enten å fortsette med aktiv PainShield™-behandling i den tredje og siste måneden, eller gå tilbake til «sham»-behandlingen med PainShield™.

Vurdering av smerte via BNI-indeksen og Short form MCGILL Pain Questionnaire ("SFMPQ") vil bli registrert med to ukers mellomrom gjennom de tre månedene studien varer. Funksjonell helse og velvære vil bli målt av SF-36 spørreskjema ved inntak, kryss over tid (første fire uker), etter "aktiv" behandling og ved slutten av den tre måneder lange studieperioden.

Statistisk analyse:

Følgende parametere vil bli beregnet:

1. Gjennomsnittlig poengsum for Barrow Neurological Index.
2. Gjennomsnittlig poengsum for hver SF-36-dimensjon (Generell helse, rollebegrensning på grunn av et fysisk problem, fysisk funksjon og kroppslig smerte).
3. Andel av pasientene som valgte å fortsette med den aktive Painshield™-behandlingen i ytterligere fire uker.
4. Andel/prosent av BNI-skårer- Initial respons på behandling vil bli definert som en forbedring i pasientrapportert BNI-skår til et nivå på BNI< IIIB.

Sammenligninger av BNI-skårer mellom grupper vil bli evaluert ved å bruke følgende statistiske tester: uavhengig paret T-test for SF-36-score, Wilcoxon-test for BNI-skårer og Chi-Square-test for å beregne andelen av BNI-skåre.