Tivantinib 治疗复发或复发难治性多发性骨髓瘤患者

纳入标准：

• 患者必须先前被诊断为经组织学或细胞学证实的症状性多发性骨髓瘤，这需要存在以下所有三个国际骨髓瘤工作组标准，除非另有说明：

  • 克隆骨髓浆细胞 >= 10%
  • 血清或尿液中的单克隆蛋白

  • 可归因于潜在的浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤的证据（包括以下之一）：

    • 高钙血症（校正钙 > 2.75 mmol/L 或 11.5 mg/dL）
    • 骨髓瘤引起的肾功能不全（血清肌酐 > 1.9 mg/dL）
    • 贫血; normochromic, normocytic with a hemoglobin value >= 2 g/dL below the lower limit of normal, 或者血红蛋白 < 10 g/dL
    • 溶骨性病变、严重的骨质减少或病理性骨折
    • 患有活检证实的浆细胞瘤和血清或尿液单克隆蛋白的患者也将被认为符合多发性骨髓瘤的诊断标准，且无克隆性骨髓浆细胞增多症 >= 10%

• 患者必须患有可测量的疾病，由以下至少一项定义：

  • 免疫球蛋白 (Ig)G、IgA 或 IgM 疾病的血清单克隆蛋白水平 >= 0.5 g/dL
  • 对于 IgD 疾病，单克隆蛋白或总血清 IgD >= 0.5 g/dL
  • 24 小时内尿 M 蛋白排泄 >= 200 mg
  • 涉及的游离轻链水平 >= 10 mg/dL，以及异常的游离轻链比率
• 患者必须接受过至少一种但不超过四种先前的疾病治疗线，治疗线因疾病进展的存在而分开；使用这个定义，如果多发性骨髓瘤在此期间的任何时候都没有达到进展标准，则诱导治疗、高剂量化疗和自体干细胞移植、最后维持治疗构成一条线
• 患有疾病复发的患者将被认为是如上文定义的那样，在停止任何治疗后出现进展，并且在发现进展前 60 天以上完成治疗的患者；患有复发和难治性疾病的患者将被视为已出现如上定义的疾病进展但仍在接受最后一线治疗的患者，或在完成最近一次治疗后 60 天内出现疾病进展的患者

• 患者必须在以下时间范围内完成针对多发性骨髓瘤的最新药物治疗：

  • 在开始 c-Met 抑制剂 ARQ197 前至少 3 周进行化疗、生物疗法、免疫疗法或研究性疗法
  • 在开始 ARQ 197 之前至少 3 周服用皮质类固醇，但剂量相当于地塞米松的剂量不超过 4 毫克/天
  • 在开始 ARQ 197 之前至少 6 周使用亚硝基脲、氮芥、丝裂霉素 C 或单克隆抗体
  • 在开始 ARQ 197 前至少 12 周进行自体干细胞移植
  • 在开始 ARQ 197 之前至少 24 周进行同种异体干细胞移植，并且这些患者也必须没有中度至重度活动性急性或慢性移植物抗宿主病
• 患者必须愿意并能够提供自愿的书面知情同意书，并了解受试者可以随时撤回同意，而不会影响他们未来的医疗护理
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2（Karnofsky >= 60%）
• 治疗开始后 1 周内中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000 个细胞/mm^3，无生长因子
• 治疗开始后 1 周内白细胞总数 (WBC) >= 2,000 个细胞/mm^3，无生长因子
• 血红蛋白 >= 8 g/dL 治疗开始后 2 周内无红细胞输注
• 对于骨髓浆细胞增多症 < 50% 的患者，血小板计数 >= 100,000 个细胞/mm^3，对于骨髓浆细胞增多症 >= 50% 的患者，血小板计数 >= 50,000 个细胞/mm^3
• 总胆红素 =< 机构正常 (ULN) 值上限的 1.5 倍
• 总天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< ULN 值的 2.5 倍
• 血清肌酐在机构正常范围内或如果肌酐升高，肌酐清除率 (CrCl) >= 30 mL/min.，通过 24 小时尿液收集测量，或通过 Cockcroft 和 Gault 公式估计

• 患者必须有足够的心脏功能证据，定义如下：

  • 没有纽约心脏协会 (NYHA) II、III 或 IV 级充血性心力衰竭
  • 没有不受控制的心绞痛或高血压
  • 过去 6 个月内无心肌梗塞
  • 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 4.0 版，没有定义为 3 级或 4 级的具有临床意义的心动过缓或其他不受控制的心律失常

• 接受过放射治疗的患者必须在开始 ARQ 197 治疗前至少 4 周完成此操作，但以下情况除外：

  • 可以进行局部放疗以促进病理性骨折的骨愈合，只要在开始 ARQ 197 前至少 2 周完成
  • 只要在开始 ARQ197 前至少 2 周完成，就可以进行局部放疗以治疗镇痛药难治的骨折后疼痛

• 最近接受过任何大手术的患者必须在开始 ARQ 197 治疗前至少 4 周进行过手术，但以下情况除外：

  • 椎体成形术和/或后凸成形术，必须在开始 ARQ 197 前至少 1 周进行
  • 与患者多发性骨髓瘤诊断无关的计划择期手术，例如疝修补术，可由首席研究员酌情决定，只要在开始 ARQ 197 前至少 2 周进行，并且患者已完全康复从这个程序
• 符合患者选择标准且未接受联合抗逆转录病毒治疗且绝对 CD4+ 计数 >= 400 个细胞/立方毫米血液且具有可接受器官功能的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性患者将符合条件；但是，接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者将不符合资格
• 男性患者必须同意在研究期间使用适当的避孕方法，因为 ARQ 197 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；女性患者必须是绝经后、无月经 >= 2 年、手术绝育或愿意使用两种足够的屏障避孕方法来预防怀孕，或者必须同意在整个研究过程中避免异性性行为；有生育能力的女性患者在接受第一剂 ARQ 197 之前必须进行阴性血清（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-HCG]）或尿妊娠试验；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生

排除标准：

• 正在同时接受任何具有已知或疑似抗多发性骨髓瘤活性的研究药物的患者，或由于 4 周前服用药物导致的不良事件尚未恢复至 0 级或 1 级严重程度的患者
• 已知中枢神经系统受累多发性骨髓瘤的患者将被排除在该临床试验之外
• 先前接受过另一种针对 HGF/c-Met 轴的药物治疗的患者，包括针对 HGF 或 c-Met 的单克隆抗体，或 c-Met 的小分子抑制剂
• 具有已知过敏反应史的患者归因于与 ARQ 197 相似的化学或生物成分的化合物
• 首席研究员认为不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，这些会限制对研究要求的依从性
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外
• 由于可能与 ARQ 197 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格；但是，符合患者选择标准且未接受联合抗逆转录病毒治疗且具有可接受器官功能的 HIV 血清阳性患者将有资格
• 患有非分泌性多发性骨髓瘤、活动性浆细胞白血病（定义为 20% 的外周血白细胞由 CD138+ 浆细胞组成，或绝对浆细胞计数为 2 x 10^9/L，已知淀粉样变性，或已知POEMS 综合征（浆细胞恶液质伴多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤改变）
• 在开始 ARQ 197 治疗前不到 2 周需要血浆置换和血浆置换的患者
• 已知患有活动性甲型、乙型和/或丙型肝炎感染的患者
• 除非黑色素瘤皮肤癌和宫颈原位癌外，患有“目前活跃的”第二种恶性肿瘤的患者不应入组；如果患者已完成对既往恶性肿瘤的治疗，且未患既往恶性肿瘤 > 5 年，并且其医生认为复发风险低于 30%，则患者不被视为患有“当前活动性”恶性肿瘤；此外，患有皮肤基底细胞癌、膀胱浅表癌、当前前列腺特异性抗原 (PSA) 值 < 0.5 ng/mL 的前列腺癌或宫颈上皮内瘤变的患者也符合条件；最后，因前列腺癌或乳腺癌病史而接受激素治疗的患者可以参加，前提是在过去三年中没有疾病进展的证据