Tiwantynib w leczeniu pacjentów z nawrotem lub nawracającym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć wcześniej potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie objawowego szpiczaka mnogiego, który wymaga spełnienia wszystkich trzech z następujących kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka, z wyjątkiem wskazanych przypadków:

  • Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego >= 10%
  • Białko monoklonalne w surowicy lub moczu

  • Dowody uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych (w tym jedno z poniższych):

    • Hiperkalcemia (skorygowane stężenie wapnia > 2,75 mmol/l lub 11,5 mg/dl)
    • Niewydolność nerek związana ze szpiczakiem (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,9 mg/dl)
    • Niedokrwistość; normochromowy, normocytarny z wartością hemoglobiny >= 2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub hemoglobiną lub < 10 g/dl
    • Zmiany lityczne kości, ciężka osteopenia lub patologiczne złamania
    • Uznaje się również, że pacjenci z plazmocytomą potwierdzoną w biopsji i białkiem monoklonalnym w surowicy lub moczu spełniają kryteria diagnostyczne szpiczaka mnogiego przy braku klonalnej plazmocytozy szpiku >= 10%

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z definicją co najmniej jednego z poniższych:

  • Poziom białka monoklonalnego w surowicy >= 0,5 g/dl dla choroby immunoglobuliny (Ig)G, IgA lub IgM
  • Białko monoklonalne lub całkowite IgD w surowicy >= 0,5 g/dl dla choroby IgD
  • Wydalanie białka M z moczem >= 200 mg w ciągu 24 godzin
  • Zaangażowany poziom wolnych łańcuchów lekkich >= 10 mg/dl wraz z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich
• Pacjenci musieli mieć wcześniej co najmniej jedną, ale nie więcej niż cztery linie leczenia swojej choroby, przy czym linie terapii były rozdzielone obecnością udokumentowanej progresji choroby; stosując tę ​​definicję, leczenie terapią indukcyjną, następnie wysokodawkową chemioterapią i autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, a na koniec leczenie podtrzymujące stanowiłoby jedną linię, pod warunkiem, że szpiczak mnogi w żadnym momencie nie spełniał kryteriów progresji w tym okresie
• Za pacjentów z nawrotem choroby będą uważani pacjenci, u których nastąpiła progresja, jak zdefiniowano powyżej, niezależnie od jakiejkolwiek terapii i którzy ukończyli terapię ponad 60 dni przed stwierdzeniem progresji; pacjenci z nawracającą i oporną na leczenie chorobą będą uważani za tych, u których wystąpiła progresja, jak zdefiniowano powyżej, podczas ostatniej linii leczenia lub u których wystąpiła progresja w ciągu 60 dni od zakończenia ostatniej terapii

• Pacjenci muszą ukończyć ostatnią terapię lekową skierowaną na szpiczaka mnogiego w następujących ramach czasowych:

  • Chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia lub terapia eksperymentalna co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem c-Met ARQ197
  • Kortykosteroidy co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem ARQ 197, z wyjątkiem dawki odpowiadającej deksametazonowi, nie większej niż 4 mg/dobę
  • Nitrozomoczniki, iperyty azotowe, mitomycyna C lub przeciwciała monoklonalne co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem ARQ 197
  • Autologiczny przeszczep komórek macierzystych co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem ARQ 197
  • Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych co najmniej 24 tygodnie przed rozpoczęciem ARQ 197, a u tych pacjentów nie może również występować umiarkowana do ciężkiej czynna ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do wyrażenia dobrowolnej pisemnej świadomej zgody, przy założeniu, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000 komórek/mm^3 bez czynników wzrostu w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• Całkowita liczba białych krwinek (WBC) >= 2000 komórek/mm^3 bez czynników wzrostu w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• Hemoglobina >= 8 g/dl bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia
• Liczba płytek krwi >= 100 000 komórek/mm^3 u pacjentów z plazmocytozą szpiku kostnego < 50% lub >= 50 000 komórek/mm^3 u pacjentów z plazmocytozą szpiku kostnego >= 50%
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność górnej granicy normy instytucjonalnej (GGN).
• Całkowita aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza kwasu glutaminowo-szczawiooctowego [SGOT] w surowicy) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) = < 2,5 razy GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach normy obowiązującej w danej placówce LUB jeśli stężenie kreatyniny jest podwyższone, klirens kreatyniny (CrCl) >= 30 ml/min., mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu lub oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta

• Pacjenci muszą mieć dowody na odpowiednią czynność serca, zgodnie z następującymi kryteriami:

  • Brak zastoinowej niewydolności serca klasy II, III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Brak niekontrolowanej dławicy piersiowej lub nadciśnienia
  • Brak zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Brak klinicznie istotnej bradykardii lub innych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca określonych jako stopień 3 lub 4 według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0

• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, muszą ją ukończyć co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii ARQ 197, z następującymi wyjątkami:

  • Mogła zostać przeprowadzona miejscowa radioterapia w celu przyspieszenia gojenia kości patologicznego złamania, o ile została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem ARQ 197
  • Mogła zostać przeprowadzona miejscowa radioterapia w celu leczenia bólu po złamaniu, który jest oporny na leki przeciwbólowe, o ile została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem ARQ197

• Pacjenci, którzy przeszli niedawno poważną operację, musieli to zrobić co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia ARQ 197, z następującymi wyjątkami:

  • Wertebroplastyka i/lub kyfoplastyka, które muszą być wykonane co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem ARQ 197
  • Planowa operacja niezwiązana z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego u pacjenta, taka jak naprawa przepukliny, może być dozwolona według uznania głównego badacza, o ile została przeprowadzona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem ARQ 197, a pacjenci w pełni wyzdrowiali z tej procedury
• Pacjenci seropozytywni z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z akceptowalną czynnością narządów, którzy spełniają kryteria selekcji pacjentów i którzy nie są poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej oraz których bezwzględna liczba komórek CD4+ wynosi >= 400 komórek na milimetr sześcienny krwi, będą się kwalifikować; jednak pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie będą się kwalifikować
• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania, ponieważ wpływ ARQ 197 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; pacjentki muszą być po menopauzie, nie miesiączkować przez >= 2 lata, wysterylizowane chirurgicznie lub chętne do stosowania dwóch odpowiednich mechanicznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży, lub muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej przez cały okres badania; pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [beta-HCG]) lub moczu przed otrzymaniem pierwszej dawki ARQ 197; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jednocześnie jakikolwiek badany lek o znanej lub podejrzewanej aktywności przeciwko szpiczakowi mnogiemu lub pacjenci, u których działania niepożądane spowodowane lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej nie ustąpiły do ​​stopnia 0 lub stopnia 1
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu szpiczaka mnogiego zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni innym lekiem działającym na oś HGF/c-Met, w tym przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko HGF lub c-Met albo drobnocząsteczkowymi inhibitorami c-Met
• Pacjenci ze znaną historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ARQ 197
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania, w opinii głównego badacza
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z ARQ 197; jednakże seropozytywni pacjenci HIV z akceptowalną czynnością narządów, którzy spełniają kryteria selekcji pacjentów i którzy nie są poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, będą kwalifikować się
• Pacjenci z niewydzielniczym szpiczakiem mnogim, aktywną białaczką plazmocytową, zdefiniowaną jako posiadanie 20% krwinek obwodowych składających się z komórek plazmatycznych CD138+ lub bezwzględna liczba komórek plazmatycznych 2 x 10^9/l, znana amyloidoza lub znana Zespół POEMS (dyskrazja komórek plazmatycznych z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkiem monoklonalnym i zmianami skórnymi)
• Pacjenci, którzy wymagali plazmaferezy i wymiany na mniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia ARQ 197
• Pacjenci z rozpoznanym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B i (lub) C
• Pacjentki z „obecnie aktywnym” drugim nowotworem złośliwym, innym niż nieczerniakowy rak skóry i rak in situ szyjki macicy, nie powinny być włączane do badania; nie uważa się, że pacjenci mają „aktualnie aktywny” nowotwór złośliwy, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu złośliwego, są wolni od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez > 5 lat, a ich lekarz uzna, że ​​ryzyko nawrotu choroby jest mniejsze niż 30%; ponadto kwalifikują się pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem gruczołu krokowego z aktualną wartością antygenu swoistego dla prostaty (PSA) < 0,5 ng/ml lub śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy; wreszcie, pacjenci, którzy są w trakcie terapii hormonalnej z powodu raka prostaty lub raka piersi w wywiadzie, mogą się zapisać, pod warunkiem, że nie było dowodów na progresję choroby w ciągu ostatnich trzech lat