Тивантиниб в лечении пациентов с рецидивирующей или рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

• У пациентов должна быть ранее диагностирована гистологически или цитологически подтвержденная симптоматическая множественная миелома, что требует наличия всех трех из следующих критериев Международной рабочей группы по миеломе, за исключением отмеченных:

  • Клональные плазматические клетки костного мозга >= 10%
  • Моноклональный белок в сыворотке или моче

  • Доказательства повреждения органов-мишеней, которые могут быть связаны с лежащим в основе нарушением пролиферации плазматических клеток (включая одно из следующего):

    • Гиперкальциемия (кальций с поправкой > 2,75 ммоль/л или 11,5 мг/дл)
    • Почечная недостаточность, связанная с миеломой (креатинин сыворотки > 1,9 мг/дл)
    • анемия; нормохромный, нормоцитарный со значением гемоглобина >= 2 г/дл ниже нижней границы нормы или гемоглобином или < 10 г/дл
    • Костные литические поражения, тяжелая остеопения или патологические переломы
    • Пациенты с подтвержденной биопсией плазмоцитомой и моноклональным белком в сыворотке или моче также будут считаться отвечающими диагностическим критериям множественной миеломы при отсутствии клонального плазмоцитоза костного мозга >= 10%

• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое по крайней мере одним из следующих признаков:

  • Уровень моноклонального белка в сыворотке >= 0,5 г/дл при заболевании иммуноглобулином (Ig)G, IgA или IgM
  • Моноклональный белок или общий IgD в сыворотке >= 0,5 г/дл для болезни IgD
  • Экскреция М-белка с мочой >= 200 мг в течение 24 часов
  • Вовлеченный уровень свободных легких цепей >= 10 мг/дл, наряду с аномальным соотношением свободных легких цепей
• Пациенты должны пройти как минимум одну, но не более четырех предшествующих линий терапии по поводу своего заболевания, при этом линии терапии должны быть разделены наличием документально подтвержденного прогрессирования заболевания; используя это определение, лечение индукционной терапией с последующей высокодозной химиотерапией и аутологичной трансплантацией стволовых клеток и, наконец, поддерживающей терапией будет составлять одну линию при условии, что множественная миелома не отвечает критериям прогрессирования в любое время в течение этого периода.
• Пациентами с рецидивом заболевания будут считаться те, у кого наблюдалось прогрессирование, как определено выше, при отсутствии какой-либо терапии и которые завершили лечение более чем за 60 дней до обнаружения прогрессирования; пациенты с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием будут считаться теми, у кого наблюдалось прогрессирование, как определено выше, в то время, когда они все еще получали последнюю линию терапии, или у которых прогрессирование произошло в течение 60 дней после окончания последней терапии.

• Пациенты должны завершить свою последнюю лекарственную терапию, направленную на множественную миелому, в следующие сроки:

  • Химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия или экспериментальная терапия не менее чем за 3 недели до начала приема ингибитора c-Met ARQ197.
  • Кортикостероиды по крайней мере за 3 недели до начала ARQ 197, за исключением дозы, эквивалентной дексаметазону, не превышающей 4 мг/день.
  • Нитромочевина, азотистый иприт, митомицин С или моноклональные антитела не менее чем за 6 недель до начала ARQ 197
  • Трансплантация аутологичных стволовых клеток не менее чем за 12 недель до начала ARQ 197
  • Аллогенная трансплантация стволовых клеток по крайней мере за 24 недели до начала ARQ 197, и у этих пациентов также не должно быть умеренной или тяжелой активной острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина».
• Пациенты должны быть готовы и способны предоставить добровольное письменное информированное согласие, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для их будущего медицинского обслуживания.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (по Карновскому >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000 клеток/мм^3 без факторов роста в течение 1 недели после начала лечения
• Общее количество лейкоцитов (WBC) >= 2000 клеток/мм^3 без факторов роста в течение 1 недели после начала лечения
• Гемоглобин >= 8 г/дл без переливания эритроцитарной массы в течение 2 недель после начала лечения
• Количество тромбоцитов >= 100 000 клеток/мм^3 для пациентов с плазмоцитозом костного мозга < 50% или >= 50 000 клеток/мм^3 для пациентов с плазмоцитозом костного мозга >= 50%
• Общий билирубин = < 1,5 раза превышает верхний предел значений институциональной нормы (ВГН)
• Общая аспартатаминотрансфераза (АСТ) (трансаминаза глутаминовой щавелевоуксусной кислоты в сыворотке [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (трансаминаза глутамат-пирувата в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 раза выше значений ВГН
• Креатинин сыворотки в пределах установленной нормы ИЛИ, если креатинин повышен, клиренс креатинина (КК) >= 30 мл/мин, измеренный путем 24-часового сбора мочи или оцененный по формуле Кокрофта и Голта

• Пациенты должны иметь доказательства адекватной сердечной функции, определяемой следующим образом:

  • Отсутствие застойной сердечной недостаточности класса II, III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Отсутствие неконтролируемой стенокардии или гипертонии
  • Отсутствие инфаркта миокарда в течение предшествующих 6 мес.
  • Отсутствие клинически значимой брадикардии или другой неконтролируемой сердечной аритмии, определяемой как степень 3 или 4 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0.

• Пациенты, получившие лучевую терапию, должны пройти ее не менее чем за 4 недели до начала терапии с помощью ARQ 197, за следующими исключениями:

  • Местная лучевая терапия для ускорения заживления патологического перелома могла быть выполнена, если она была завершена по крайней мере за 2 недели до начала ARQ 197
  • Местная лучевая терапия для лечения болей после переломов, устойчивых к анальгетикам, могла быть выполнена, если она была завершена по крайней мере за 2 недели до начала ARQ197.

• Пациенты, перенесшие какую-либо недавнюю серьезную операцию, должны были сделать это по крайней мере за 4 недели до начала терапии ARQ 197, за следующими исключениями:

  • Вертебропластика и/или кифопластика, которые должны быть выполнены как минимум за 1 неделю до начала ARQ 197
  • Плановая плановая операция, не связанная с диагнозом множественной миеломы пациента, такая как грыжесечение, может быть разрешена по усмотрению главного исследователя, если она была выполнена не менее чем за 2 недели до начала ARQ 197 и пациенты полностью выздоровели. от этой процедуры
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - серопозитивные пациенты с приемлемой функцией органов, которые соответствуют критериям отбора пациентов и не проходят комбинированную антиретровирусную терапию, и у которых абсолютное количество CD4+ составляет >= 400 клеток на кубический миллиметр крови, будут иметь право на участие; однако ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не будут соответствовать требованиям.
• Пациенты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции на время исследования, поскольку влияние ARQ 197 на развивающийся человеческий плод неизвестно; пациенты женского пола должны быть либо в постменопаузе, без менструаций в течение >= 2 лет, стерилизованы хирургическим путем, либо готовы использовать два адекватных барьерных метода контрацепции для предотвращения беременности, либо должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования; пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) или мочи до получения первой дозы ARQ 197; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые одновременно получают какой-либо исследуемый препарат с известной или подозреваемой активностью в отношении множественной миеломы, или пациенты, у которых нежелательные явления, вызванные препаратами, введенными более 4 недель назад, не выздоровели до степени тяжести 0 или 1 степени.
• Пациенты, у которых известно о поражении центральной нервной системы множественной миеломой, будут исключены из этого клинического исследования.
• Пациенты, которые ранее лечились другим агентом, воздействующим на ось HGF/c-Met, включая либо моноклональные антитела к HGF или c-Met, либо низкомолекулярные ингибиторы c-Met.
• Пациенты с известными аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с ARQ 197.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению главного исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с ARQ 197; тем не менее, ВИЧ-серопозитивные пациенты с приемлемой функцией органов, отвечающие критериям отбора пациентов и не получающие комбинированную антиретровирусную терапию, будут иметь право на участие.
• Пациенты с несекреторной множественной миеломой, активным лейкозом плазматических клеток, определяемым как наличие 20% периферических лейкоцитов, состоящих из плазматических клеток CD138+, или абсолютное количество плазматических клеток 2 x 10^9/л, установленный амилоидоз или установленный Синдром POEMS (дискразия плазматических клеток с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональным белком и изменениями кожи)
• Пациенты, которым потребовался плазмаферез и обмен менее чем за 2 недели до начала терапии ARQ 197
• Пациенты с известным активным гепатитом А, В и/или С.
• Пациентов с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, кроме немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, не следует включать в исследование; пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования, у них нет предшествующих злокачественных новообразований в течение > 5 лет, и их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%; кроме того, пациенты с базальноклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, раком предстательной железы с текущим значением простат-специфического антигена (PSA) <0,5 нг/мл или цервикальной интраэпителиальной неоплазией будут иметь право на участие; наконец, пациенты, которые проходят гормональную терапию по поводу рака предстательной железы или рака молочной железы в анамнезе, могут быть зачислены при условии, что в течение предыдущих трех лет не было признаков прогрессирования заболевания.