Tivantinibe no Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante ou Recidivante e Refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sido previamente diagnosticados com mieloma múltiplo sintomático confirmado histológica ou citologicamente, o que requer a presença de todos os três critérios do International Myeloma Working Group a seguir, exceto conforme observado:

  • Células plasmáticas clonais da medula óssea >= 10%
  • Uma proteína monoclonal no soro ou na urina

  • Evidência de lesão de órgão-alvo que pode ser atribuída ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente (incluindo um dos seguintes):

    • Hipercalcemia (cálcio corrigido > 2,75 mmol/L ou 11,5 mg/dL)
    • Insuficiência renal atribuível ao mieloma (creatinina sérica > 1,9 mg/dL)
    • Anemia; normocrômico, normocítico com valor de hemoglobina >= 2 g/dL abaixo do limite inferior do normal, ou hemoglobina < 10 g/dL
    • Lesões ósseas líticas, osteopenia grave ou fraturas patológicas
    • Pacientes com plasmocitoma comprovado por biópsia e proteína monoclonal sérica ou urinária também serão considerados como tendo preenchido os critérios diagnósticos para mieloma múltiplo na ausência de plasmocitose medular clonal >= 10%

• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

  • Nível de proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dL para doença de imunoglobulina (Ig)G, IgA ou IgM
  • Proteína monoclonal ou IgD sérica total >= 0,5 g/dL para doença IgD
  • Excreção urinária de proteína M >= 200 mg durante um período de 24 horas
  • Nível de cadeia leve livre envolvido >= 10 mg/dL, juntamente com uma proporção anormal de cadeia leve livre
• Os pacientes devem ter tido pelo menos uma, mas não mais de quatro linhas anteriores de terapia para sua doença, com linhas de terapia separadas pela presença de progressão documentada da doença; usando essa definição, o tratamento com terapia de indução, seguido de quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco e, finalmente, terapia de manutenção, constituiria uma linha, desde que o mieloma múltiplo não preenchesse os critérios de progressão em nenhum momento durante esse período
• Os pacientes com doença recidivante serão considerados aqueles que tiveram progressão, conforme definido acima, fora de qualquer terapia e que completaram sua terapia mais de 60 dias antes do achado de progressão; pacientes com doença recidivante e refratária serão considerados aqueles que tiveram progressão, conforme definido acima, ainda na última linha de terapia, ou que progrediram dentro de 60 dias após o término da terapia mais recente

• Os pacientes devem ter concluído sua terapia medicamentosa mais recente direcionada ao mieloma múltiplo nos seguintes prazos:

  • Quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou terapia experimental pelo menos 3 semanas antes de iniciar o inibidor de c-Met ARQ197
  • Corticosteróides pelo menos 3 semanas antes de iniciar ARQ 197, exceto para uma dose equivalente a dexametasona não superior a 4 mg/dia
  • Nitrosureias, mostardas nitrogenadas, mitomicina C ou anticorpos monoclonais pelo menos 6 semanas antes de iniciar o ARQ 197
  • Transplante autólogo de células-tronco pelo menos 12 semanas antes de iniciar o ARQ 197
  • Transplante de células-tronco alogênicas pelo menos 24 semanas antes de iniciar o ARQ 197, e esses pacientes também não devem ter doença do enxerto contra o hospedeiro ativa moderada a grave aguda ou crônica
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado voluntário por escrito, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000 células/mm^3 sem fatores de crescimento dentro de 1 semana após o início do tratamento
• Contagem total de glóbulos brancos (WBC) >= 2.000 células/mm^3 sem fatores de crescimento dentro de 1 semana após o início do tratamento
• Hemoglobina >= 8 g/dL sem transfusões de glóbulos vermelhos dentro de 2 semanas após o início do tratamento
• Contagens de plaquetas >= 100.000 células/mm^3 para pacientes com plasmacitose da medula óssea < 50%, ou >= 50.000 células/mm^3 para pacientes com plasmacitose da medula óssea >= 50%
• Bilirrubina total =< 1,5 vezes o limite superior dos valores normais institucionais (LSN)
• Aspartato aminotransferase total (AST) (ácido glutâmico oxaloacético transaminase sérico [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (sérico glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 2,5 vezes os valores LSN
• Creatinina sérica dentro dos limites normais institucionais OU se a creatinina estiver elevada, depuração de creatinina (CrCl) >= 30 mL/min., medida por coleta de urina de 24 horas ou estimada pela fórmula de Cockcroft e Gault

• Os pacientes devem ter evidências de função cardíaca adequada, conforme definido a seguir:

  • Ausência de insuficiência cardíaca congestiva classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Ausência de angina descontrolada ou hipertensão
  • Ausência de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
  • Ausência de bradicardia clinicamente significativa ou outra arritmia cardíaca não controlada definida como grau 3 ou 4 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 4.0

• Os pacientes que receberam radioterapia devem ter concluído isso pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia com ARQ 197, com as seguintes exceções:

  • A radioterapia local para melhorar a cicatrização óssea de uma fratura patológica pode ter sido realizada, desde que tenha sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início do ARQ 197
  • A radioterapia local para tratar a dor pós-fratura refratária a analgésicos pode ter sido realizada, desde que tenha sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início do ARQ197

• Os pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte recente devem tê-la feito pelo menos 4 semanas antes do início da terapia com ARQ 197, com as seguintes exceções:

  • Vertebroplastia e/ou cifoplastia, que devem ter sido realizadas pelo menos 1 semana antes do início do ARQ 197
  • Cirurgia eletiva planejada não relacionada ao diagnóstico de mieloma múltiplo do paciente, como reparo de hérnia, pode ser permitida, a critério do Investigador Principal, desde que tenha sido realizada pelo menos 2 semanas antes do início do ARQ 197 e os pacientes tenham se recuperado totalmente deste procedimento
• Pacientes soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com função orgânica aceitável que atendam aos critérios de seleção de pacientes e que não estejam em terapia antirretroviral combinada e cuja contagem absoluta de CD4+ seja >= 400 células por milímetro cúbico de sangue serão elegíveis; no entanto, pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada serão inelegíveis
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo, uma vez que os efeitos do ARQ 197 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; as pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, sem menstruação por >= 2 anos, esterilizadas cirurgicamente ou dispostas a usar dois métodos contraceptivos de barreira adequados para prevenir a gravidez, ou devem concordar em se abster de atividades heterossexuais durante o estudo; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-HCG]) ou teste de gravidez na urina antes de receber a primeira dose de ARQ 197; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer agente experimental concomitante com atividade conhecida ou suspeita contra o mieloma múltiplo, ou aqueles cujos eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 4 semanas não se recuperaram para uma gravidade de grau 0 ou grau 1
• Os pacientes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central com mieloma múltiplo serão excluídos deste ensaio clínico
• Pacientes que foram previamente tratados com outro agente direcionado ao eixo HGF/c-Met, incluindo anticorpos monoclonais para HGF ou c-Met, ou inibidores de moléculas pequenas de c-Met
• Pacientes com história conhecida de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ARQ 197
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, na opinião do Investigador Principal
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ARQ 197; no entanto, pacientes soropositivos para HIV com função de órgão aceitável que atendam aos critérios de seleção de pacientes e que não estejam em terapia antirretroviral combinada serão elegíveis
• Pacientes com mieloma múltiplo não secretor, leucemia de células plasmáticas ativa, definida como tendo 20% de leucócitos periféricos compostos por células plasmáticas CD138+ ou uma contagem absoluta de células plasmáticas de 2 x 10^9/L, amiloidose conhecida ou Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
• Pacientes que precisaram de plasmaférese e troca menos de 2 semanas antes do início da terapia com ARQ 197
• Pacientes com infecção ativa conhecida por hepatite A, B e/ou C
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa", exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, não devem ser incluídos; os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia para uma malignidade anterior, estão livres de doenças malignas anteriores por > 5 anos e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída; além disso, serão elegíveis pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma da próstata com valor de antígeno prostático específico (PSA) < 0,5 ng/mL ou neoplasia intraepitelial cervical; finalmente, pacientes que estão em terapia hormonal devido a um histórico de câncer de próstata ou câncer de mama podem se inscrever, desde que não haja evidência de progressão da doença durante os três anos anteriores