Tivantinib dans le traitement des patients atteints de myélome multiple en rechute ou en rechute et réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir déjà reçu un diagnostic de myélome multiple symptomatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, ce qui nécessite la présence des trois critères suivants de l'International Myeloma Working Group, sauf indication contraire :

  • Cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse >= 10 %
  • Une protéine monoclonale dans le sérum ou l'urine

  • Preuve de lésions des organes cibles pouvant être attribuées au trouble sous-jacent de la prolifération des plasmocytes (pour inclure l'un des éléments suivants) :

    • Hypercalcémie (calcium corrigé > 2,75 mmol/L ou 11,5 mg/dL)
    • Insuffisance rénale attribuable au myélome (créatinine sérique > 1,9 mg/dL)
    • Anémie; normochrome, normocytaire avec une valeur d'hémoglobine >= 2 g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale, ou une hémoglobine ou < 10 g/dL
    • Lésions lytiques osseuses, ostéopénie sévère ou fractures pathologiques
    • Les patients présentant un plasmocytome prouvé par biopsie et une protéine monoclonale sérique ou urinaire seront également considérés comme ayant satisfait aux critères de diagnostic du myélome multiple en l'absence de plasmocytose médullaire clonale >= 10 %

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, telle que définie par au moins l'un des éléments suivants :

  • Taux de protéine monoclonale sérique >= 0,5 g/dL pour la maladie à immunoglobuline (Ig)G, IgA ou IgM
  • Protéine monoclonale ou IgD sérique totale >= 0,5 g/dL pour la maladie IgD
  • Excrétion urinaire de protéine M >= 200 mg sur une période de 24 heures
  • Niveau de chaîne légère libre impliqué >= 10 mg/dL, avec un rapport de chaîne légère libre anormal
• Les patients doivent avoir eu au moins une, mais pas plus de quatre lignes de traitement antérieures pour leur maladie, les lignes de traitement étant séparées par la présence d'une progression documentée de la maladie ; selon cette définition, un traitement par thérapie d'induction, suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une autogreffe de cellules souches, et enfin d'un traitement d'entretien, constituerait une seule ligne, à condition que le myélome multiple ne réponde à aucun moment aux critères de progression au cours de cette période
• Les patients présentant une rechute de la maladie seront considérés comme ceux qui ont eu une progression, telle que définie ci-dessus, hors de tout traitement, et qui ont terminé leur traitement plus de 60 jours avant la découverte de la progression ; les patients atteints d'une maladie récidivante et réfractaire seront considérés comme ceux qui ont eu une progression, telle que définie ci-dessus, alors qu'ils étaient encore sur leur dernière ligne de traitement, ou qui ont progressé dans les 60 jours suivant la fin de leur traitement le plus récent

• Les patients doivent avoir terminé leur traitement médicamenteux le plus récent dirigé contre le myélome multiple dans les délais suivants :

  • Chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie ou thérapie expérimentale au moins 3 semaines avant le début de l'inhibiteur de c-Met ARQ197
  • Corticostéroïdes au moins 3 semaines avant le début de l'ARQ 197, sauf pour une dose équivalente à la dexaméthasone ne dépassant pas 4 mg/jour
  • Nitrosourées, moutardes azotées, mitomycine C ou anticorps monoclonaux au moins 6 semaines avant le début de l'ARQ 197
  • Autogreffe de cellules souches au moins 12 semaines avant le début de l'ARQ 197
  • Transplantation allogénique de cellules souches au moins 24 semaines avant le début de l'ARQ 197, et ces patients ne doivent pas non plus avoir de maladie du greffon contre l'hôte aiguë ou chronique active modérée à sévère
• Les patients doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit volontaire, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000 cellules/mm^3 sans facteurs de croissance dans la semaine suivant le début du traitement
• Nombre total de globules blancs (WBC)> = 2 000 cellules / mm ^ 3 sans facteurs de croissance dans la semaine suivant le début du traitement
• Hémoglobine >= 8 g/dL sans transfusion de globules rouges dans les 2 semaines suivant le début du traitement
• Numération plaquettaire >= 100 000 cellules/mm^3 pour les patients qui ont une plasmocytose médullaire < 50 %, ou >= 50 000 cellules/mm^3 pour les patients qui ont une plasmocytose médullaire >= 50 %
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure des valeurs normales institutionnelles (LSN)
• Aspartate aminotransférase totale (AST) (acide glutamique oxaloacétique transaminase [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 fois les valeurs de la LSN
• Créatinine sérique dans les limites normales de l'établissement OU si la créatinine est élevée, clairance de la créatinine (ClCr) >= 30 mL/min., telle que mesurée par une collecte d'urine de 24 heures, ou estimée par la formule de Cockcroft et Gault

• Les patients doivent avoir des preuves d'une fonction cardiaque adéquate, telle que définie par les éléments suivants :

  • Absence d'insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Absence d'angine de poitrine ou d'hypertension non contrôlée
  • Absence d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents
  • Absence de bradycardie cliniquement significative ou d'autre arythmie cardiaque non contrôlée définie comme grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.0

• Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent l'avoir terminée au moins 4 semaines avant le début du traitement par ARQ 197, avec les exceptions suivantes :

  • Une radiothérapie locale pour améliorer la cicatrisation osseuse d'une fracture pathologique peut avoir été effectuée, à condition qu'elle ait été effectuée au moins 2 semaines avant le début de l'ARQ 197
  • Une radiothérapie locale pour traiter la douleur post-fracture réfractaire aux analgésiques peut avoir été réalisée, à condition qu'elle ait été effectuée au moins 2 semaines avant le début de l'ARQ197

• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure récente doivent l'avoir fait au moins 4 semaines avant le début du traitement par ARQ 197, avec les exceptions suivantes :

  • Vertébroplastie et/ou cyphoplastie, qui doivent avoir été réalisées au moins 1 semaine avant le début de l'ARQ 197
  • Une chirurgie élective planifiée sans rapport avec le diagnostic de myélome multiple du patient, comme la réparation d'une hernie, peut être autorisée, à la discrétion de l'investigateur principal, à condition qu'elle ait été effectuée au moins 2 semaines avant le début de l'ARQ 197 et que les patients se soient complètement rétablis de cette procédure
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une fonction organique acceptable qui répondent aux critères de sélection des patients et qui ne sont pas sous traitement antirétroviral combiné, et dont le nombre absolu de CD4+ est >= 400 cellules par millimètre cube de sang, seront éligibles ; cependant, les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne seront pas éligibles
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude puisque les effets de l'ARQ 197 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; les patientes doivent être soit ménopausées, sans règles depuis >= 2 ans, stérilisées chirurgicalement, ou disposées à utiliser deux méthodes de contraception barrière adéquates pour prévenir la grossesse, ou doivent accepter de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle tout au long de l'étude ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-HCG]) ou urinaire négatif avant de recevoir la première dose d'ARQ 197 ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

Critère d'exclusion:

• Patients recevant un agent expérimental concomitant ayant une activité connue ou suspectée contre le myélome multiple, ou ceux dont les événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant n'ont pas récupéré à une gravité de grade 0 ou de grade 1
• Les patients qui ont une atteinte connue du système nerveux central avec un myélome multiple seront exclus de cet essai clinique
• Patients ayant déjà été traités avec un autre agent ciblant l'axe HGF/c-Met, y compris soit des anticorps monoclonaux anti-HGF ou c-Met, soit des inhibiteurs à petites molécules de c-Met
• Patients ayant des antécédents connus de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ARQ 197
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, de l'avis du chercheur principal
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'ARQ 197 ; cependant, les patients séropositifs pour le VIH avec une fonction organique acceptable qui répondent aux critères de sélection des patients et qui ne sont pas sous traitement antirétroviral combiné seront éligibles
• Patients atteints de myélome multiple non sécrétoire, de leucémie à plasmocytes active, définie comme ayant 20 % de globules blancs périphériques composés de plasmocytes CD138+, ou un nombre absolu de plasmocytes de 2 x 10^9/L, une amylose connue ou une Syndrome POEMS (dyscrasie plasmocytaire avec polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)
• Patients ayant nécessité une plasmaphérèse et un échange moins de 2 semaines avant le début du traitement par ARQ 197
• Patients avec une infection active connue de l'hépatite A, B et/ou C
• Les patientes atteintes d'une deuxième tumeur maligne "actuellement active", autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome et un carcinome in situ du col de l'utérus, ne doivent pas être inscrites ; les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne "actuellement active" s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure, sont exempts de tumeurs malignes antérieures depuis > 5 ans et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 % ; en outre, les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome superficiel de la vessie, d'un carcinome de la prostate avec une valeur actuelle d'antigène spécifique de la prostate (PSA) < 0,5 ng/mL ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale seront éligibles ; enfin, les patients sous hormonothérapie pour des antécédents de cancer de la prostate ou de cancer du sein peuvent s'inscrire, à condition qu'il n'y ait eu aucun signe de progression de la maladie au cours des trois années précédentes