Tivantinib vid behandling av patienter med återfallande eller återfallande och refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste tidigare ha diagnostiserats med histologiskt eller cytologiskt bekräftat symtomatiskt multipelt myelom, vilket kräver närvaro av alla tre av följande kriterier för International Myeloma Working Group, förutom vad som anges:

  • Klonala benmärgsplasmaceller >= 10 %
  • Ett monoklonalt protein i antingen serum eller urin

  • Bevis på ändorganskada som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen (för att inkludera något av följande):

    • Hyperkalcemi (korrigerat kalcium > 2,75 mmol/L eller 11,5 mg/dL)
    • Njurinsufficiens hänförlig till myelom (serumkreatinin > 1,9 mg/dL)
    • Anemi; normokrom, normocytisk med ett hemoglobinvärde >= 2 g/dL under den nedre normalgränsen, eller ett hemoglobinvärde eller < 10 g/dL
    • Benlytiska lesioner, svår osteopeni eller patologiska frakturer
    • Patienter med ett biopsibeprövat plasmacytom och antingen ett monoklonalt protein i serum eller urin kommer också att anses ha uppfyllt de diagnostiska kriterierna för multipelt myelom i frånvaro av klonal märgplasmacytos på >= 10 %

• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, enligt definitionen av minst ett av följande:

  • Serummonoklonal proteinnivå >= 0,5 g/dL för immunglobulin (Ig)G-, IgA- eller IgM-sjukdom
  • Monoklonalt protein eller totalt serum-IgD >= 0,5 g/dL för IgD-sjukdom
  • M-proteinutsöndring i urin på >= 200 mg under en 24-timmarsperiod
  • Involverad fri lätt kedja nivå >= 10 mg/dL, tillsammans med ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja
• Patienter måste ha haft minst en, men inte fler än fyra tidigare behandlingslinjer för sin sjukdom, där behandlingslinjerna är åtskilda av närvaron av dokumenterad sjukdomsprogression; med denna definition skulle behandling med induktionsterapi, följt av högdos kemoterapi och autolog stamcellstransplantation, och slutligen av underhållsbehandling, utgöra en linje, förutsatt att multipelt myelom inte uppfyllde kriterierna för progression någon gång under denna period
• Patienter med återfallande sjukdom kommer att anses vara de som har haft progression, enligt definitionen ovan, utanför någon terapi och som avslutade sin terapi mer än 60 dagar före upptäckten av progression; patienter med återfall och refraktär sjukdom kommer att anses vara de som har haft progression, enligt definitionen ovan, medan de fortfarande var på sin sista behandlingslinje, eller som utvecklats inom 60 dagar efter avslutad sin senaste behandling

• Patienter måste ha avslutat sin senaste läkemedelsbehandling riktad mot multipelt myelom inom följande tidsramar:

  • Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller en undersökningsterapi minst 3 veckor före start av c-Met-hämmare ARQ197
  • Kortikosteroider minst 3 veckor före start av ARQ 197, förutom en dos motsvarande dexametason på högst 4 mg/dag
  • Nitrosoureas, kvävesenaps, mitomycin C eller monoklonala antikroppar minst 6 veckor före start av ARQ 197
  • Autolog stamcellstransplantation minst 12 veckor före start av ARQ 197
  • Allogen stamcellstransplantation minst 24 veckor före start av ARQ 197, och dessa patienter får inte heller ha måttlig till svår aktiv akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom
• Patienter måste vara villiga och kunna ge frivilligt skriftligt informerat samtycke, med förståelsen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar deras framtida medicinska vård
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000 celler/mm^3 utan tillväxtfaktorer inom 1 vecka efter påbörjad behandling
• Totalt antal vita blodkroppar (WBC) >= 2 000 celler/mm^3 utan tillväxtfaktorer inom 1 vecka efter påbörjad behandling
• Hemoglobin >= 8 g/dL utan transfusioner av röda blodkroppar inom 2 veckor efter påbörjad behandling
• Trombocytantal på >= 100 000 celler/mm^3 för patienter som har benmärgsplasmacytos på < 50 %, eller >= 50 000 celler/mm^3 för patienter som har benmärgsplasmacytos på >= 50 %
• Totalt bilirubin =< 1,5 gånger den övre gränsen för de institutionella normalvärdena (ULN).
• Totalt aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 gånger ULN-värden
• Serumkreatinin inom institutionella normala gränser ELLER om kreatininet är förhöjt, kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min., mätt med en 24-timmars urinsamling, eller uppskattad med Cockcroft och Gaults formel

• Patienter måste ha bevis på adekvat hjärtfunktion, enligt definitionen av följande:

  • Frånvaro av New York Heart Association (NYHA) klass II, III eller IV kronisk hjärtsvikt
  • Frånvaro av okontrollerad angina eller hypertoni
  • Frånvaro av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
  • Frånvaro av kliniskt signifikant bradykardi eller annan okontrollerad hjärtarytmi definierad som grad 3 eller 4 enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0

• Patienter som har fått strålbehandling måste ha genomfört detta minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas med ARQ 197, med följande undantag:

  • Lokal strålbehandling för att förbättra benläkning av en patologisk fraktur kan ha utförts, så länge som den avslutades minst 2 veckor före start av ARQ 197
  • Lokal strålbehandling för att behandla smärta efter fraktur som är motståndskraftig mot analgetika kan ha utförts, så länge som den avslutades minst 2 veckor före start av ARQ197

• Patienter som nyligen har genomgått en större operation måste ha gjort det minst 4 veckor innan behandlingen med ARQ 197 påbörjas, med följande undantag:

  • Vertebroplastik och/eller kyfoplastik, som måste ha utförts minst 1 vecka före start av ARQ 197
  • Planerad elektiv operation som inte är relaterad till patientens diagnos av multipelt myelom, såsom bråckreparation, kan tillåtas, enligt huvudutredarens bedömning, så länge som den utfördes minst 2 veckor före start av ARQ 197, och patienterna har återhämtat sig helt från detta förfarande
• Humant immunbristvirus (HIV)-seropositiva patienter med acceptabel organfunktion som uppfyller patienturvalskriterierna och som inte går på antiretroviral kombinationsterapi och vars absoluta CD4+-antal är >= 400 celler per kubikmillimeter blod, kommer att vara berättigade; HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi kommer dock inte att vara berättigade
• Manliga patienter måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela studien eftersom effekterna av ARQ 197 på det växande mänskliga fostret är okända; kvinnliga patienter måste vara antingen postmenopausala, fria från menstruationer i >= 2 år, kirurgiskt steriliserade eller villiga att använda två adekvata preventivmetoder för att förhindra graviditet, eller måste gå med på att avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien; kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [beta-HCG]) eller uringraviditetstest innan de får den första dosen av ARQ 197; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

Exklusions kriterier:

• Patienter som får något samtidig prövningsmedel med känd eller misstänkt aktivitet mot multipelt myelom, eller de vars biverkningar på grund av läkemedel administrerade mer än 4 veckor tidigare inte har återhämtat sig till en svårighetsgrad av grad 0 eller grad 1
• Patienter som har känt engagemang i centrala nervsystemet med multipelt myelom kommer att uteslutas från denna kliniska prövning
• Patienter som tidigare har behandlats med ett annat medel riktat mot HGF/c-Met-axeln, inklusive antingen monoklonala antikroppar mot HGF eller c-Met, eller småmolekylära hämmare av c-Met
• Patienter med en känd historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ARQ 197
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, enligt huvudutredarens uppfattning
• Gravida eller ammande kvinnor är exkluderade från denna studie
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med ARQ 197; HIV-seropositiva patienter med acceptabel organfunktion som uppfyller patienturvalskriterierna och som inte går på antiretroviral kombinationsterapi kommer dock att vara berättigade
• Patienter med icke-sekretoriskt multipelt myelom, aktiv plasmacellsleukemi, definierad som att antingen ha 20 % av perifera vita blodkroppar bestående av CD138+ plasmaceller, eller ett absolut plasmacellantal på 2 x 10^9/L, känd amyloidos, eller känd POEMS-syndrom (plasmacellsdyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar)
• Patienter som har behövt plasmaferes och utbyte mindre än 2 veckor före behandlingsstart med ARQ 197
• Patienter med känd aktiv hepatit A-, B- och/eller C-infektion
• Patienter med en "för närvarande aktiv" andra malignitet, annan än icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen, bör inte inkluderas; patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet, är sjukdomsfria från tidigare maligniteter i > 5 år och av sin läkare anses löpa mindre än 30 % risk för återfall; dessutom kommer patienter med basalcellscancer i huden, ytligt karcinom i urinblåsan, karcinom i prostata med ett aktuellt värde för prostataspecifikt antigen (PSA) på < 0,5 ng/ml, eller cervikal intraepitelial neoplasi att vara berättigade; slutligen kan patienter som är på hormonbehandling för en historia av antingen prostatacancer eller bröstcancer registreras, förutsatt att det inte har funnits några tecken på sjukdomsprogression under de senaste tre åren