Tivantinib i behandling av pasienter med residiverende eller residiverende og refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må tidligere ha blitt diagnostisert med histologisk eller cytologisk bekreftet symptomatisk multippelt myelom, som krever tilstedeværelse av alle tre av følgende kriterier for International Myeloma Working Group, med unntak av det som er nevnt:

  • Klonale benmargsplasmaceller >= 10 %
  • Et monoklonalt protein i enten serum eller urin

  • Bevis på endeorganskade som kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelsen (som inkluderer en av følgende):

    • Hyperkalsemi (korrigert kalsium > 2,75 mmol/L eller 11,5 mg/dL)
    • Nyresvikt som kan tilskrives myelom (serumkreatinin > 1,9 mg/dL)
    • Anemi; normokrom, normocytisk med en hemoglobinverdi >= 2 g/dL under nedre normalgrense, eller et hemoglobin eller < 10 g/dL
    • Benlytiske lesjoner, alvorlig osteopeni eller patologiske frakturer
    • Pasienter med biopsi-påvist plasmacytom og enten serum- eller urinmonoklonalt protein vil også anses å ha oppfylt de diagnostiske kriteriene for multippelt myelom i fravær av klonal margplasmacytose på >= 10 %

• Pasienter må ha målbar sykdom, som definert av minst ett av følgende:

  • Serum monoklonalt proteinnivå >= 0,5 g/dL for immunglobulin (Ig)G, IgA eller IgM sykdom
  • Monoklonalt protein eller total serum IgD >= 0,5 g/dL for IgD sykdom
  • M-proteinutskillelse i urin på >= 200 mg over en 24-timers periode
  • Involvert fri lettkjedenivå >= 10 mg/dL, sammen med et unormalt fri lettkjedeforhold
• Pasienter må ha hatt minst én, men ikke mer enn fire tidligere behandlingslinjer for sin sykdom, med behandlingslinjer atskilt ved tilstedeværelse av dokumentert sykdomsprogresjon; ved bruk av denne definisjonen vil behandling med induksjonsterapi, etterfulgt av høydose kjemoterapi og autolog stamcelletransplantasjon, og til slutt ved vedlikeholdsterapi, utgjøre én linje, forutsatt at myelomatose ikke oppfyller kriteriene for progresjon på noe tidspunkt i denne perioden
• Pasienter med residiverende sykdom vil bli ansett for å være de som har hatt progresjon, som definert ovenfor, uten behandling, og som fullførte behandlingen mer enn 60 dager før progresjon ble funnet; Pasienter med residiverende og refraktær sykdom vil bli ansett for å være de som har hatt progresjon, som definert ovenfor, mens de fortsatt var på sin siste behandlingslinje, eller som progredierte innen 60 dager etter avsluttet siste behandling

• Pasienter må ha fullført sin siste medikamentbehandling rettet mot multippelt myelom i følgende tidsrammer:

  • Kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller en undersøkelsesterapi minst 3 uker før oppstart av c-Met-hemmer ARQ197
  • Kortikosteroider minst 3 uker før start av ARQ 197, bortsett fra en dose tilsvarende deksametason på ikke mer enn 4 mg/dag
  • Nitrosourea, nitrogensennep, mitomycin C eller monoklonale antistoffer minst 6 uker før oppstart av ARQ 197
  • Autolog stamcelletransplantasjon minst 12 uker før start av ARQ 197
  • Allogen stamcelletransplantasjon minst 24 uker før oppstart av ARQ 197, og disse pasientene må heller ikke ha moderat til alvorlig aktiv akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom
• Pasienter må være villige og i stand til å gi frivillig skriftlig informert samtykke, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000 celler/mm^3 uten vekstfaktorer innen 1 uke etter behandlingsstart
• Totalt antall hvite blodlegemer (WBC) >= 2000 celler/mm^3 uten vekstfaktorer innen 1 uke etter oppstart av behandlingen
• Hemoglobin >= 8 g/dL uten transfusjoner av røde blodlegemer innen 2 uker etter behandlingsstart
• Blodplatetall på >= 100 000 celler/mm^3 for pasienter som har benmargsplasmacytose på < 50 %, eller >= 50 000 celler/mm^3 for pasienter som har benmargsplasmacytose på >= 50 %
• Total bilirubin =< 1,5 ganger øvre grense for de institusjonelle normalverdiene (ULN).
• Total aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 ganger ULN-verdier
• Serumkreatinin innenfor institusjonelle normale grenser ELLER hvis kreatininet er forhøyet, kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min., målt ved en 24-timers urinsamling, eller estimert ved Cockcroft og Gault-formelen

• Pasienter må ha bevis på adekvat hjertefunksjon, som definert av følgende:

  • Fravær av New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV kongestiv hjertesvikt
  • Fravær av ukontrollert angina eller hypertensjon
  • Fravær av hjerteinfarkt de siste 6 månedene
  • Fravær av klinisk signifikant bradykardi eller annen ukontrollert hjertearytmi definert som grad 3 eller 4 i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 4.0

• Pasienter som har fått strålebehandling må ha fullført dette minst 4 uker før behandlingsstart med ARQ 197, med følgende unntak:

  • Lokal strålebehandling for å forbedre beinheling av en patologisk fraktur kan ha blitt utført, så lenge den ble fullført minst 2 uker før oppstart av ARQ 197
  • Lokal strålebehandling for å behandle smerte etter brudd som er motstandsdyktig mot analgetika kan ha blitt utført, så lenge den ble fullført minst 2 uker før oppstart av ARQ197

• Pasienter som nylig har gjennomgått en større operasjon, må ha gjort det minst 4 uker før behandlingsstart med ARQ 197, med følgende unntak:

  • Vertebroplastikk og/eller kyfoplastikk, som må ha blitt utført minst 1 uke før oppstart av ARQ 197
  • Planlagt elektiv kirurgi som ikke er relatert til pasientens diagnose av multippelt myelom, slik som brokkreparasjon, kan tillates, etter hovedetterforskerens skjønn, så lenge den ble utført minst 2 uker før oppstart av ARQ 197, og pasientene har blitt helt friske fra denne prosedyren
• Humant immunsviktvirus (HIV)-seropositive pasienter med akseptabel organfunksjon som oppfyller pasientseleksjonskriteriene, og som ikke er på antiretroviral kombinasjonsterapi, og hvis absolutte CD4+-tall er >= 400 celler per kubikkmillimeter blod, vil være kvalifisert; HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling vil imidlertid ikke være kvalifisert
• Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studiens varighet, siden effekten av ARQ 197 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; kvinnelige pasienter må enten være postmenopausale, fri for menstruasjon i >= 2 år, kirurgisk steriliserte eller villige til å bruke to adekvate barriereprevensjonsmetoder for å forhindre graviditet, eller må godta å avstå fra heteroseksuell aktivitet gjennom hele studien; kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [beta-HCG]) eller uringraviditetstest før de får den første dosen av ARQ 197; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som samtidig får et undersøkelsesmiddel med kjent eller mistenkt aktivitet mot myelomatose, eller de hvis bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere ikke har kommet seg til en alvorlighetsgrad på grad 0 eller grad 1
• Pasienter som har kjent involvering av sentralnervesystemet med multippelt myelom vil bli ekskludert fra denne kliniske studien
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med et annet middel rettet mot HGF/c-Met-aksen, inkludert enten monoklonale antistoffer mot HGF eller c-Met, eller småmolekylære hemmere av c-Met
• Pasienter med en kjent historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ARQ 197
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, etter hovedetterforskerens mening
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ARQ 197; HIV-seropositive pasienter med akseptabel organfunksjon som oppfyller pasientseleksjonskriteriene, og som ikke er på antiretroviral kombinasjonsbehandling, vil imidlertid være kvalifisert
• Pasienter med ikke-sekretorisk multippelt myelom, aktiv plasmacelleleukemi, definert som enten å ha 20 % av perifere hvite blodceller bestående av CD138+ plasmaceller, eller et absolutt plasmacelletall på 2 x 10^9/L, kjent amyloidose, eller kjent POEMS-syndrom (plasmacelledyskrasi med polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)
• Pasienter som har krevd plasmaferese og bytte mindre enn 2 uker før oppstart av behandling med ARQ 197
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt A, B og/eller C-infeksjon
• Pasienter med en "for øyeblikket aktiv" andre malignitet, annet enn ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen, bør ikke registreres; pasienter anses ikke for å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandling for en tidligere malignitet, er sykdomsfrie fra tidligere maligniteter i > 5 år, og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall; i tillegg vil pasienter med basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekarsinom, prostatakarsinom med gjeldende prostataspesifikt antigen (PSA) verdi på < 0,5 ng/ml eller cervikal intraepitelial neoplasi være kvalifisert; til slutt kan pasienter som er på hormonbehandling for en historie med enten prostatakreft eller brystkreft registrere seg, forutsatt at det ikke har vært bevis på sykdomsprogresjon i løpet av de siste tre årene