Tivantinib til behandling af patienter med recidiverende eller recidiverende og refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• Patienter skal tidligere have været diagnosticeret med histologisk eller cytologisk bekræftet symptomatisk myelomatose, som kræver tilstedeværelsen af ​​alle tre af de følgende kriterier fra International Myeloma Working Group, undtagen som nævnt:

  • Klonale knoglemarvsplasmaceller >= 10 %
  • Et monoklonalt protein i enten serum eller urin

  • Bevis på end-organ skader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse (som omfatter en af ​​følgende):

    • Hypercalcæmi (korrigeret calcium > 2,75 mmol/L eller 11,5 mg/dL)
    • Nyreinsufficiens, der kan tilskrives myelom (serumkreatinin > 1,9 mg/dL)
    • anæmi; normokrom, normocytisk med en hæmoglobinværdi >= 2 g/dL under den nedre grænse for normal, eller en hæmoglobinværdi eller < 10 g/dL
    • Knoglelytiske læsioner, svær osteopeni eller patologiske frakturer
    • Patienter med et biopsi-bevist plasmacytom og enten et serum- eller urinmonoklonalt protein vil også blive anset for at have opfyldt de diagnostiske kriterier for myelomatose i fravær af klonal marv plasmacytose på >= 10 %

• Patienter skal have målbar sygdom, som defineret ved mindst én af følgende:

  • Serum monoklonalt proteinniveau >= 0,5 g/dL for immunglobulin (Ig)G, IgA eller IgM sygdom
  • Monoklonalt protein eller total serum IgD >= 0,5 g/dL for IgD sygdom
  • M-proteinudskillelse i urin på >= 200 mg over en 24-timers periode
  • Involveret fri let kæde niveau >= 10 mg/dL sammen med et unormalt fri let kæde forhold
• Patienter skal have haft mindst én, men ikke mere end fire tidligere behandlingslinjer for deres sygdom, hvor behandlingslinjer er adskilt af tilstedeværelsen af ​​dokumenteret sygdomsprogression; ved anvendelse af denne definition vil behandling med induktionsterapi, efterfulgt af højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation, og endelig af vedligeholdelsesterapi, udgøre én linje, forudsat at myelomatose ikke opfyldte kriterierne for progression på noget tidspunkt i denne periode
• Patienter med recidiverende sygdom vil blive betragtet som dem, der har haft progression, som defineret ovenfor, uden for enhver terapi, og som afsluttede deres terapi mere end 60 dage før fundet af progression; patienter med recidiverende og refraktær sygdom vil blive betragtet som dem, der har haft progression som defineret ovenfor, mens de stadig var i deres sidste behandlingslinje, eller som udviklede sig inden for 60 dage efter at have afsluttet deres seneste behandling

• Patienter skal have afsluttet deres seneste lægemiddelbehandling rettet mod myelomatose inden for følgende tidsrammer:

  • Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller en undersøgelsesterapi mindst 3 uger før start af c-Met-hæmmer ARQ197
  • Kortikosteroider mindst 3 uger før start af ARQ 197, bortset fra en dosis svarende til dexamethason på højst 4 mg/dag
  • Nitrosoureas, nitrogensennep, mitomycin C eller monoklonale antistoffer mindst 6 uger før start af ARQ 197
  • Autolog stamcelletransplantation mindst 12 uger før start af ARQ 197
  • Allogen stamcelletransplantation mindst 24 uger før start af ARQ 197, og disse patienter må heller ikke have moderat til svær aktiv akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom
• Patienter skal være villige og i stand til at give frivilligt skriftligt informeret samtykke med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører deres fremtidige lægebehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000 celler/mm^3 uden vækstfaktorer inden for 1 uge efter påbegyndelse af behandlingen
• Totalt antal hvide blodlegemer (WBC) >= 2.000 celler/mm^3 uden vækstfaktorer inden for 1 uge efter påbegyndelse af behandlingen
• Hæmoglobin >= 8 g/dL uden transfusion af røde blodlegemer inden for 2 uger efter påbegyndelse af behandlingen
• Blodpladetal på >= 100.000 celler/mm^3 for patienter, der har knoglemarvsplasmacytose på < 50 %, eller >= 50.000 celler/mm^3 for patienter, der har knoglemarvsplasmacytose på >= 50 %
• Total bilirubin =< 1,5 gange den øvre grænse for de institutionelle normalværdier (ULN).
• Total aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 gange ULN-værdier
• Serumkreatinin inden for de institutionelle normale grænser ELLER hvis kreatininet er forhøjet, kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min., målt ved en 24-timers urinopsamling eller estimeret ved Cockcroft og Gault-formlen

• Patienter skal have bevis for tilstrækkelig hjertefunktion, som defineret ved følgende:

  • Fravær af New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens
  • Fravær af ukontrolleret angina eller hypertension
  • Fravær af myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder
  • Fravær af klinisk signifikant bradykardi eller anden ukontrolleret hjertearytmi defineret som grad 3 eller 4 i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0

• Patienter, der har modtaget strålebehandling, skal have afsluttet dette mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling med ARQ 197, med følgende undtagelser:

  • Lokal strålebehandling for at forbedre knogleheling af en patologisk fraktur kan være blevet udført, så længe den blev afsluttet mindst 2 uger før start af ARQ 197
  • Lokal strålebehandling til behandling af smerter efter fraktur, der er modstandsdygtige over for analgetika, kan være blevet udført, så længe den blev afsluttet mindst 2 uger før start af ARQ197

• Patienter, der for nylig har gennemgået en større operation, skal have gjort det mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling med ARQ 197, med følgende undtagelser:

  • Vertebroplastik og/eller kyphoplastik, som skal være udført mindst 1 uge før start af ARQ 197
  • Planlagt elektiv kirurgi, der ikke er relateret til patientens diagnose af myelomatose, såsom brokreparation, kan tillades efter hovedforskerens skøn, så længe den blev udført mindst 2 uger før start af ARQ 197, og patienterne er kommet sig helt fra denne procedure
• Human immundefektvirus (HIV)-seropositive patienter med acceptabel organfunktion, som opfylder patientudvælgelseskriterierne, og som ikke er i antiretroviral kombinationsbehandling, og hvis absolutte CD4+-tal er >= 400 celler pr. kubikmillimeter blod, vil være berettigede; HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling vil dog ikke være berettigede
• Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsens varighed, da virkningerne af ARQ 197 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; kvindelige patienter skal enten være postmenopausale, fri for menstruation i >= 2 år, kirurgisk steriliserede eller villige til at bruge to passende barriere-præventionsmetoder for at forhindre graviditet, eller skal acceptere at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under hele undersøgelsen; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have et negativt serum (beta-humant choriongonadotropin [beta-HCG]) eller en uringraviditetstest, før de får den første dosis af ARQ 197; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der samtidig får et forsøgsmiddel med kendt eller mistænkt aktivitet mod myelomatose, eller patienter, hvis bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere ikke er kommet sig til en sværhedsgrad på grad 0 eller grad 1
• Patienter, som har kendt centralnervesystemets involvering med myelomatose, vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med et andet middel rettet mod HGF/c-Met-aksen, herunder enten monoklonale antistoffer mod HGF eller c-Met eller små molekyle-hæmmere af c-Met
• Patienter med en kendt historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ARQ 197
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, efter hovedforskerens mening
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ARQ 197; HIV-seropositive patienter med acceptabel organfunktion, som opfylder patientudvælgelseskriterierne, og som ikke er i kombinationsbehandling med antiretroviral behandling, vil dog være berettigede
• Patienter med ikke-sekretorisk myelomatose, aktiv plasmacelleleukæmi, defineret som enten at have 20 % af de perifere hvide blodlegemer bestående af CD138+ plasmaceller eller et absolut plasmacelletal på 2 x 10^9/L, kendt amyloidose eller kendt POEMS-syndrom (plasmacelledyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)
• Patienter, som har krævet plasmaferese og udskiftning mindre end 2 uger før påbegyndelse af behandling med ARQ 197
• Patienter med kendt aktiv hepatitis A-, B- og/eller C-infektion
• Patienter med en "aktuelt aktiv" anden malignitet, bortset fra ikke-melanom hudcancer og carcinom in situ i livmoderhalsen, bør ikke indskrives; patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen for en tidligere malignitet, er sygdomsfri for tidligere maligniteter i > 5 år og anses af deres læge for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald; desuden vil patienter med basalcellecarcinom i huden, overfladisk carcinom i blæren, carcinom i prostata med en aktuel prostataspecifik antigen (PSA) værdi på < 0,5 ng/ml eller cervikal intraepitelial neoplasi være berettiget; endelig kan patienter, der er i hormonbehandling for en historie med enten prostatacancer eller brystkræft, tilmeldes, forudsat at der ikke har været tegn på sygdomsprogression i de foregående tre år