Tivantinib en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o en recaída y refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber sido previamente diagnosticados con mieloma múltiple sintomático confirmado histológica o citológicamente, lo que requiere la presencia de los tres siguientes criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma, excepto cuando se indique lo contrario:

  • Células plasmáticas clonales de médula ósea >= 10%
  • Una proteína monoclonal en suero u orina.

  • Evidencia de daño de órgano diana que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente (para incluir uno de los siguientes):

    • Hipercalcemia (calcio corregido > 2,75 mmol/L o 11,5 mg/dL)
    • Insuficiencia renal atribuible a mieloma (creatinina sérica > 1,9 mg/dL)
    • Anemia; normocrómico, normocítico con un valor de hemoglobina >= 2 g/dL por debajo del límite inferior normal, o una hemoglobina o < 10 g/dL
    • Lesiones líticas óseas, osteopenia grave o fracturas patológicas
    • También se considerará que los pacientes con un plasmocitoma comprobado por biopsia y una proteína monoclonal en suero u orina cumplen los criterios de diagnóstico de mieloma múltiple en ausencia de plasmocitosis medular clonal >= 10 %.

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida por al menos uno de los siguientes:

  • Nivel de proteína monoclonal sérica >= 0.5 g/dL para enfermedad por inmunoglobulina (Ig)G, IgA o IgM
  • Proteína monoclonal o IgD sérica total >= 0,5 g/dl para enfermedad por IgD
  • Excreción urinaria de proteína M >= 200 mg durante un período de 24 horas
  • Nivel de cadenas ligeras libres implicado >= 10 mg/dl, junto con una relación anormal de cadenas ligeras libres
• Los pacientes deben haber tenido al menos una, pero no más de cuatro líneas de terapia previas para su enfermedad, con líneas de terapia separadas por la presencia de progresión documentada de la enfermedad; utilizando esta definición, el tratamiento con terapia de inducción, seguido de quimioterapia en dosis altas y trasplante autólogo de células madre, y finalmente por terapia de mantenimiento, constituiría una línea, siempre que el mieloma múltiple no cumpliera los criterios de progresión en ningún momento durante este período
• Se considerará que los pacientes con enfermedad recidivante han tenido progresión, como se define anteriormente, fuera de cualquier terapia, y que completaron su terapia más de 60 días antes del hallazgo de progresión; Se considerará que los pacientes con enfermedad recidivante y refractaria son aquellos que han tenido progresión, como se define anteriormente, mientras aún estaban en su última línea de terapia, o que progresaron dentro de los 60 días posteriores a la finalización de su terapia más reciente.

• Los pacientes deben haber completado su tratamiento farmacológico más reciente dirigido al mieloma múltiple en los siguientes plazos:

  • Quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o una terapia en investigación al menos 3 semanas antes de comenzar el inhibidor de c-Met ARQ197
  • Corticoides al menos 3 semanas antes de iniciar ARQ 197, excepto dosis equivalente a dexametasona no superior a 4 mg/día
  • Nitrosoureas, mostazas nitrogenadas, mitomicina C o anticuerpos monoclonales al menos 6 semanas antes de iniciar ARQ 197
  • Trasplante autólogo de células madre al menos 12 semanas antes de iniciar ARQ 197
  • Trasplante alogénico de células madre al menos 24 semanas antes de comenzar ARQ 197, y estos pacientes tampoco deben tener enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica activa de moderada a grave
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento informado voluntario por escrito, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000 células/mm^3 sin factores de crecimiento dentro de 1 semana del inicio del tratamiento
• Recuento total de glóbulos blancos (WBC) >= 2000 células/mm^3 sin factores de crecimiento dentro de 1 semana del inicio del tratamiento
• Hemoglobina >= 8 g/dL sin transfusiones de glóbulos rojos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento
• Recuentos de plaquetas >= 100 000 células/mm^3 para pacientes con plasmocitosis de médula ósea < 50 %, o >= 50 000 células/mm^3 para pacientes con plasmocitosis de médula ósea >= 50 %
• Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior de los valores institucionales normales (LSN)
• Aspartato aminotransferasa total (AST) (transaminasa del ácido glutámico oxaloacético en suero [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa de glutamato piruvato en suero [SGPT]) = < 2,5 veces los valores del ULN
• Creatinina sérica dentro de los límites normales institucionales O, si la creatinina está elevada, aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 30 ml/min., medido por una recolección de orina de 24 horas, o estimado por la fórmula de Cockcroft y Gault

• Los pacientes deben tener evidencia de una función cardíaca adecuada, definida por lo siguiente:

  • Ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Ausencia de angina no controlada o hipertensión
  • Ausencia de infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  • Ausencia de bradicardia clínicamente significativa u otra arritmia cardíaca no controlada definida como grado 3 o 4 según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.0

• Los pacientes que hayan recibido radioterapia deben haberla completado al menos 4 semanas antes de comenzar la terapia con ARQ 197, con las siguientes excepciones:

  • Es posible que se haya realizado radioterapia local para mejorar la cicatrización ósea de una fractura patológica, siempre que se haya completado al menos 2 semanas antes de comenzar ARQ 197
  • Se puede haber realizado radioterapia local para tratar el dolor posfractura refractario a analgésicos, siempre que se haya completado al menos 2 semanas antes de iniciar ARQ197

• Los pacientes que hayan sido sometidos a alguna cirugía mayor reciente deberán haberlo hecho al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia con ARQ 197, con las siguientes excepciones:

  • Vertebroplastia y/o cifoplastia, la cual debe haberse realizado al menos 1 semana antes de iniciar ARQ 197
  • Se puede permitir la cirugía electiva planificada no relacionada con el diagnóstico de mieloma múltiple del paciente, como la reparación de una hernia, a discreción del investigador principal, siempre que se haya realizado al menos 2 semanas antes de comenzar el ARQ 197 y los pacientes se hayan recuperado por completo. de este procedimiento
• Serán elegibles los pacientes seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con una función orgánica aceptable que cumplan con los criterios de selección de pacientes, que no reciban una terapia antirretroviral combinada y cuyo recuento absoluto de CD4+ sea >= 400 células por milímetro cúbico de sangre; sin embargo, los pacientes VIH positivos en terapia antirretroviral combinada no serán elegibles
• Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio, ya que se desconocen los efectos de ARQ 197 en el feto humano en desarrollo; las pacientes deben ser posmenopáusicas, sin menstruación durante >= 2 años, esterilizadas quirúrgicamente o dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo, o deben aceptar abstenerse de la actividad heterosexual durante todo el estudio; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-HCG]) u orina negativa antes de recibir la primera dosis de ARQ 197; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben cualquier agente en investigación concurrente con actividad conocida o sospechada contra el mieloma múltiple, o aquellos cuyos eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes no se han recuperado a una gravedad de grado 0 o grado 1
• Los pacientes que tengan compromiso conocido del sistema nervioso central con mieloma múltiple serán excluidos de este ensayo clínico.
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con otro agente dirigido al eje HGF/c-Met, incluidos anticuerpos monoclonales contra HGF o c-Met, o inhibidores de molécula pequeña de c-Met
• Pacientes con antecedentes conocidos de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ARQ 197
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, en opinión del investigador principal
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio.
• Los pacientes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ARQ 197; sin embargo, serán elegibles los pacientes seropositivos para el VIH con una función orgánica aceptable que cumplan con los criterios de selección de pacientes y que no estén en tratamiento antirretroviral combinado.
• Pacientes con mieloma múltiple no secretor, leucemia de células plasmáticas activa, definida como un 20% de glóbulos blancos periféricos compuestos por células plasmáticas CD138+, o un recuento absoluto de células plasmáticas de 2 x 10^9/L, amiloidosis conocida o Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)
• Pacientes que han requerido plasmaféresis y recambio menos de 2 semanas antes del inicio de la terapia con ARQ 197
• Pacientes con infección activa conocida por hepatitis A, B y/o C
• No deben inscribirse pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa", que no sea cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ del cuello uterino; no se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento para una neoplasia maligna anterior, están libres de neoplasias malignas previas durante > 5 años y su médico considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída; además, serán elegibles los pacientes con carcinoma basocelular de piel, carcinoma superficial de vejiga, carcinoma de próstata con un valor actual de antígeno prostático específico (PSA) de < 0,5 ng/mL o neoplasia intraepitelial cervical; finalmente, los pacientes que están en terapia hormonal por antecedentes de cáncer de próstata o cáncer de mama pueden inscribirse, siempre que no haya evidencia de progresión de la enfermedad durante los tres años anteriores