Tivantinib v léčbě pacientů s relapsem nebo s relapsem a refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• U pacientů musí být již dříve diagnostikován histologicky nebo cytologicky potvrzený symptomatický mnohočetný myelom, který vyžaduje přítomnost všech tří následujících kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom, s výjimkou uvedených případů:

  • Klonální plazmatické buňky kostní dřeně >= 10 %
  • Monoklonální protein buď v séru nebo moči

  • Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze přičíst základní proliferativní poruše plazmatických buněk (včetně jednoho z následujících):

    • Hyperkalcémie (upravený vápník > 2,75 mmol/l nebo 11,5 mg/dl)
    • Renální insuficience způsobená myelomem (sérový kreatinin > 1,9 mg/dl)
    • Anémie; normochromní, normocytární s hodnotou hemoglobinu >= 2 g/dl pod dolní hranicí normálu nebo hemoglobin nebo < 10 g/dl
    • Kostní lytické léze, těžká osteopenie nebo patologické zlomeniny
    • Pacienti s biopsií prokázaným plazmocytomem a buď sérovým nebo močovým monoklonálním proteinem budou také považováni za pacienty, kteří splňují diagnostická kritéria pro mnohočetný myelom při absenci klonální plazmocytózy dřeně >= 10 %

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  • Hladina monoklonálního proteinu v séru >= 0,5 g/dl pro onemocnění imunoglobulinů (Ig)G, IgA nebo IgM
  • Monoklonální protein nebo celkové sérové ​​IgD >= 0,5 g/dl pro IgD onemocnění
  • Vylučování M-proteinu močí >= 200 mg za 24 hodin
  • Hladina zahrnutého volného lehkého řetězce >= 10 mg/dl, spolu s abnormálním poměrem volného lehkého řetězce
• Pacienti museli mít alespoň jednu, ale ne více než čtyři předchozí linie terapie svého onemocnění, přičemž linie terapie byly odděleny přítomností zdokumentované progrese onemocnění; při použití této definice by léčba indukční terapií následovaná vysokodávkovanou chemoterapií a transplantací autologních kmenových buněk a nakonec udržovací terapií tvořila jednu linii za předpokladu, že mnohočetný myelom v žádném okamžiku během tohoto období nesplňoval kritéria pro progresi
• Za pacienty s relabujícím onemocněním budou považováni ti, u kterých došlo k progresi, jak je definováno výše, mimo jakoukoli terapii a kteří dokončili léčbu více než 60 dní před zjištěním progrese; za pacienty s relabujícím a refrakterním onemocněním budou považováni ti, u kterých došlo k progresi, jak je definováno výše, zatímco jsou stále na poslední linii léčby, nebo u kterých došlo k progresi do 60 dnů od ukončení poslední terapie

• Pacienti musí absolvovat poslední lékovou terapii zaměřenou na mnohočetný myelom v následujících časových rámcích:

  • Chemoterapie, biologická terapie, imunoterapie nebo zkušební terapie alespoň 3 týdny před zahájením léčby c-Met inhibitorem ARQ197
  • Kortikosteroidy alespoň 3 týdny před zahájením ARQ 197, s výjimkou dávky ekvivalentní dexamethasonu ne vyšší než 4 mg/den
  • Nitromočoviny, dusíkaté yperity, mitomycin C nebo monoklonální protilátky alespoň 6 týdnů před zahájením ARQ 197
  • Autologní transplantace kmenových buněk alespoň 12 týdnů před zahájením ARQ 197
  • Alogenní transplantace kmenových buněk alespoň 24 týdnů před zahájením ARQ 197 a tito pacienti také nesmí mít středně těžkou až těžkou aktivní akutní nebo chronickou reakci štěpu proti hostiteli
• Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena jejich budoucí lékařská péče.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000 buněk/mm^3 bez růstových faktorů během 1 týdne od zahájení léčby
• Celkový počet bílých krvinek (WBC) >= 2 000 buněk/mm^3 bez růstových faktorů během 1 týdne od zahájení léčby
• Hemoglobin >= 8 g/dl bez transfuze červených krvinek do 2 týdnů od zahájení léčby
• Počet krevních destiček >= 100 000 buněk/mm^3 u pacientů, kteří mají plazmocytózu kostní dřeně < 50 %, nebo >= 50 000 buněk/mm^3 u pacientů, kteří mají plazmocytózu kostní dřeně >= 50 %
• Celkový bilirubin =< 1,5násobek horní hranice hodnot ústavní normy (ULN).
• Celková aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát- oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5násobek hodnot ULN
• Sérový kreatinin v rámci ústavních normálních limitů NEBO pokud je kreatinin zvýšený, clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min., měřeno 24hodinovým sběrem moči nebo odhadem podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

• Pacienti musí mít důkaz o adekvátní srdeční funkci, jak je definováno následovně:

  • Absence městnavého srdečního selhání třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Absence nekontrolované anginy pectoris nebo hypertenze
  • Absence infarktu myokardu v předchozích 6 měsících
  • Absence klinicky významné bradykardie nebo jiné nekontrolované srdeční arytmie definované jako stupeň 3 nebo 4 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 4.0

• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii, ji musí absolvovat alespoň 4 týdny před zahájením léčby ARQ 197, s následujícími výjimkami:

  • Může být provedena lokální radiační terapie ke zlepšení kostního hojení patologické zlomeniny, pokud byla dokončena alespoň 2 týdny před zahájením ARQ 197
  • Může být provedena lokální radiační terapie k léčbě bolesti po zlomenině, která je refrakterní na analgetika, pokud byla dokončena alespoň 2 týdny před zahájením ARQ197

• Pacienti, kteří v nedávné době podstoupili jakoukoli větší operaci, tak musí učinit alespoň 4 týdny před zahájením léčby ARQ 197, s následujícími výjimkami:

  • Vertebroplastika a/nebo kyfoplastika, která musí být provedena alespoň 1 týden před zahájením ARQ 197
  • Plánovaná elektivní operace nesouvisející s pacientovou diagnózou mnohočetného myelomu, jako je oprava kýly, může být povolena podle uvážení hlavního zkoušejícího, pokud byla provedena alespoň 2 týdny před zahájením ARQ 197 a pacienti se plně zotavili z tohoto postupu
• Způsobilí budou pacienti séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s přijatelnou orgánovou funkcí, kteří splňují kritéria výběru pacientů a kteří nejsou na kombinované antiretrovirové léčbě a jejichž absolutní počet CD4+ je >= 400 buněk na kubický milimetr krve; HIV pozitivní pacienti na kombinované antiretrovirové léčbě však nebudou způsobilí
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie, protože účinky ARQ 197 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; pacientky musí být buď po menopauze, bez menstruace po dobu >= 2 let, chirurgicky sterilizované, nebo musí být ochotny používat dvě adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce k zabránění těhotenství, nebo musí souhlasit s tím, že se během studie zdrží heterosexuální aktivity; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [beta-HCG]) nebo v moči před podáním první dávky ARQ 197; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří současně užívají jakoukoli hodnocenou látku se známou nebo suspektní aktivitou proti mnohočetnému myelomu, nebo pacienti, jejichž nežádoucí účinky způsobené látkami podanými před více než 4 týdny se nezlepšily na závažnost stupně 0 nebo stupně 1
• Pacienti, u kterých je známo postižení centrálního nervového systému mnohočetným myelomem, budou z této klinické studie vyloučeni
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni jiným činidlem zaměřeným na osu HGF/c-Met, včetně buď monoklonálních protilátek proti HGF nebo c-Met, nebo inhibitorů c-Met s malou molekulou
• Pacienti se známou anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ARQ 197
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru hlavního zkoušejícího omezovaly soulad s požadavky studie
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s ARQ 197; nicméně, HIV séropozitivní pacienti s přijatelnou orgánovou funkcí, kteří splňují kritéria výběru pacientů a kteří nejsou na kombinované antiretrovirové léčbě, budou způsobilí
• Pacienti s nesekrečním mnohočetným myelomem, aktivní leukémií plazmatických buněk, definovanou buď jako pacienti s 20 % periferních bílých krvinek tvořených plazmatickými buňkami CD138+, nebo s absolutním počtem plazmatických buněk 2 x 10^9/l, známou amyloidózou nebo známou POEMS syndrom (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonálním proteinem a kožními změnami)
• Pacienti, kteří vyžadovali plazmaferézu a výměnu méně než 2 týdny před zahájením léčby ARQ 197
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou A, B a/nebo C
• Pacienti s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou, jinou než nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ děložního čípku, by neměli být zařazováni; pacienti se nepovažují za „aktuálně aktivní“ malignitu, pokud dokončili léčbu předchozí malignity, jsou bez předchozích zhoubných nádorů po dobu > 5 let a jejich lékař se domnívá, že mají méně než 30% riziko relapsu; dále budou vhodní pacienti s bazaliomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, karcinomem prostaty s aktuální hodnotou prostatického specifického antigenu (PSA) < 0,5 ng/ml nebo cervikální intraepiteliální neoplazií; konečně se mohou zapsat pacientky, které jsou na hormonální léčbě kvůli anamnéze buď rakoviny prostaty nebo rakoviny prsu, za předpokladu, že během předchozích tří let nebyla prokázána progrese onemocnění