Tivantinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss zuvor ein histologisch oder zytologisch bestätigtes symptomatisches multiples Myelom diagnostiziert worden sein, was das Vorhandensein aller drei der folgenden Kriterien der International Myeloma Working Group erfordert, sofern nicht anders angegeben:

  • Klonale Plasmazellen des Knochenmarks >= 10 %
  • Ein monoklonales Protein im Serum oder Urin

  • Nachweis einer Endorganschädigung, die auf die zugrunde liegende Erkrankung der Plasmazellproliferation zurückzuführen ist (einschließlich einer der folgenden):

    • Hyperkalzämie (korrigierter Calciumwert > 2,75 mmol/L oder 11,5 mg/dL)
    • Niereninsuffizienz zurückzuführen auf ein Myelom (Serumkreatinin > 1,9 mg/dl)
    • Anämie; normochrom, normozytisch mit einem Hämoglobinwert >= 2 g/dL unter der unteren Normgrenze oder einem Hämoglobinwert < 10 g/dL
    • Knochenlytische Läsionen, schwere Osteopenie oder pathologische Frakturen
    • Bei Patienten mit einem durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytom und entweder einem monoklonalen Protein im Serum oder Urin wird auch davon ausgegangen, dass sie die diagnostischen Kriterien für ein multiples Myelom erfüllt haben, wenn keine klonale Markplasmazytose von >= 10 % vorliegt.

• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie sie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert ist:

  • Monoklonaler Proteinspiegel im Serum >= 0,5 g/dl für Immunglobulin (Ig)G-, IgA- oder IgM-Erkrankung
  • Monoklonales Protein oder Gesamtserum-IgD >= 0,5 g/dl für IgD-Erkrankung
  • M-Protein-Ausscheidung im Urin von >= 200 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden
  • Beteiligter Gehalt an freien Leichtketten >= 10 mg/dL, zusammen mit einem anormalen Verhältnis freier Leichtketten
• Die Patienten müssen mindestens eine, aber nicht mehr als vier vorherige Therapielinien für ihre Krankheit erhalten haben, wobei die Therapielinien durch das Vorhandensein einer dokumentierten Krankheitsprogression getrennt sind; Nach dieser Definition würde die Behandlung mit Induktionstherapie, gefolgt von Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation und schließlich Erhaltungstherapie eine Linie darstellen, vorausgesetzt, dass das multiple Myelom zu keinem Zeitpunkt während dieses Zeitraums die Kriterien für eine Progression erfüllte
• Als Patienten mit rezidivierender Erkrankung gelten diejenigen, die eine Progression, wie oben definiert, ohne jegliche Therapie hatten und die ihre Therapie mehr als 60 Tage vor der Feststellung einer Progression abgeschlossen haben; Patienten mit rezidivierender und refraktärer Erkrankung werden als solche betrachtet, die eine Progression, wie oben definiert, während ihrer letzten Therapielinie hatten, oder die innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss ihrer letzten Therapie eine Progression hatten

• Die Patienten müssen ihre letzte medikamentöse Therapie gegen das multiple Myelom in den folgenden Zeiträumen abgeschlossen haben:

  • Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder eine Prüftherapie mindestens 3 Wochen vor Beginn des c-Met-Inhibitors ARQ197
  • Kortikosteroide mindestens 3 Wochen vor Beginn von ARQ 197, mit Ausnahme einer Dexamethason-äquivalenten Dosis von nicht mehr als 4 mg/Tag
  • Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost, Mitomycin C oder monoklonale Antikörper mindestens 6 Wochen vor Beginn von ARQ 197
  • Autologe Stammzelltransplantation mindestens 12 Wochen vor Beginn des ARQ 197
  • Allogene Stammzelltransplantation mindestens 24 Wochen vor Beginn von ARQ 197, und diese Patienten dürfen auch keine mittelschwere bis schwere aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung haben
• Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, eine freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, wobei zu beachten ist, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet ihrer zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000 Zellen/mm^3 ohne Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche nach Behandlungsbeginn
• Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) >= 2.000 Zellen/mm^3 ohne Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche nach Behandlungsbeginn
• Hämoglobin >= 8 g/dl ohne Erythrozytentransfusionen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
• Thrombozytenzahlen von >= 100.000 Zellen/mm^3 bei Patienten mit einer Knochenmark-Plasmozytose von < 50 % oder >= 50.000 Zellen/mm^3 bei Patienten mit einer Knochenmark-Plasmozytose von >= 50 %
• Gesamtbilirubin = < 1,5-fache Obergrenze der institutionellen Normalwerte (ULN).
• Gesamt-Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5-fache ULN-Werte
• Serum-Kreatinin innerhalb der institutionellen Normalgrenzen ODER, wenn das Kreatinin erhöht ist, Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min., gemessen durch eine 24-Stunden-Urinsammlung oder geschätzt durch die Formel von Cockcroft und Gault

• Die Patienten müssen den Nachweis einer angemessenen Herzfunktion haben, wie im Folgenden definiert:

  • Fehlen einer kongestiven Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Fehlen von unkontrollierter Angina pectoris oder Hypertonie
  • Kein Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten
  • Keine klinisch signifikante Bradykardie oder andere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, definiert als Grad 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 4.0

• Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen diese mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit ARQ 197 abgeschlossen haben, mit folgenden Ausnahmen:

  • Eine lokale Strahlentherapie zur Verbesserung der Knochenheilung einer pathologischen Fraktur kann durchgeführt worden sein, sofern sie mindestens 2 Wochen vor Beginn von ARQ 197 abgeschlossen wurde
  • Lokale Strahlentherapie zur Behandlung von Schmerzen nach Frakturen, die auf Analgetika refraktär sind, kann durchgeführt worden sein, sofern sie mindestens 2 Wochen vor Beginn von ARQ197 abgeschlossen wurde

• Patienten, die sich kürzlich einer größeren Operation unterzogen haben, müssen dies mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit ARQ 197 getan haben, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Vertebroplastie und/oder Kyphoplastie, die mindestens 1 Woche vor Beginn von ARQ 197 durchgeführt worden sein muss
  • Geplante elektive Operationen, die nicht mit der Diagnose des multiplen Myeloms des Patienten in Zusammenhang stehen, wie z. B. Hernienreparatur, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes zugelassen werden, sofern sie mindestens 2 Wochen vor Beginn von ARQ 197 durchgeführt wurden und sich die Patienten vollständig erholt haben aus diesem Verfahren
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-seropositive Patienten mit akzeptabler Organfunktion, die die Patientenauswahlkriterien erfüllen und die keine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten und deren absolute CD4+-Zellzahl >= 400 Zellen pro Kubikmillimeter Blut beträgt, sind geeignet; HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind jedoch nicht zugelassen
• Männliche Patienten müssen zustimmen, für die Dauer der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, da die Auswirkungen von ARQ 197 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind; Patientinnen müssen entweder postmenopausal sein, seit >= 2 Jahren keine Menses mehr haben, chirurgisch sterilisiert oder bereit sein, zwei angemessene Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder sich bereit erklären, während der gesamten Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-HCG]) oder im Urin haben, bevor sie die erste Dosis von ARQ 197 erhalten; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die gleichzeitig ein Prüfpräparat mit bekannter oder vermuteter Aktivität gegen multiples Myelom erhalten, oder Patienten, deren unerwünschte Ereignisse aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, sich nicht auf einen Schweregrad von Grad 0 oder Grad 1 erholt haben
• Patienten mit bekannter Beteiligung des zentralen Nervensystems am multiplen Myelom werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen
• Patienten, die zuvor mit einem anderen Wirkstoff behandelt wurden, der auf die HGF/c-Met-Achse abzielt, einschließlich entweder monoklonaler Antikörper gegen HGF oder c-Met oder niedermolekularer Inhibitoren von c-Met
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ARQ 197 zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Meinung des Hauptprüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit ARQ 197 nicht geeignet; HIV-seropositive Patienten mit akzeptabler Organfunktion, die die Patientenauswahlkriterien erfüllen und die keine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind jedoch geeignet
• Patienten mit nicht-sekretorischem multiplem Myelom, aktiver Plasmazellleukämie, definiert als entweder 20 % der peripheren weißen Blutkörperchen bestehend aus CD138+ Plasmazellen oder eine absolute Plasmazellzahl von 2 x 10^9/l, bekannter Amyloidose oder bekannt POEMS-Syndrom (Plasmazelldyskrasie mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalem Protein und Hautveränderungen)
• Patienten, die weniger als 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit ARQ 197 eine Plasmapherese und einen Austausch benötigten
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis A-, B- und/oder C-Infektion
• Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten Malignität, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, sollten nicht aufgenommen werden; Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie eine Therapie für eine frühere Malignität abgeschlossen haben, seit > 5 Jahren frei von früheren Malignomen sind und nach Einschätzung ihres Arztes ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % aufweisen; Darüber hinaus sind Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkarzinom, Prostatakarzinom mit einem aktuellen Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Wert von < 0,5 ng/ml oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie förderfähig; schließlich können Patienten, die wegen Prostatakrebs oder Brustkrebs in der Vorgeschichte eine Hormontherapie erhalten, aufgenommen werden, vorausgesetzt, es gab keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression in den letzten drei Jahren